新規レポーターマウスを用いた造血幹細胞の発生・成熟機構の解析

• 研究課題/領域番号: 17K09958
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 横溝 智雅 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定事業研究員 (80590314)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 発生 / 血液 / 発生・分化 / 移植・再生医療

研究成果の概要

本研究は、マウス胎児において、造血幹細胞がどのように産まれてくるのかを明らかにすることを目的としており、とくに幹細胞らしさがどのようにして獲得されるのかに焦点を当てて進められた。Hlf-tdTomatoレポーターマウスを利用した解析、およびHlf-CreERT2トレーサーマウスによる細胞系譜追跡実験から、Hlf遺伝子が造血幹細胞の発生経路特異的に発現していることが明らかとなった。さらに、Hlf陽性細胞に特異的に発現する遺伝子群を探索し、幹細胞プログラムの候補を同定している。これらは、幹細胞らしさの獲得メカニズムの一端を明らかにする成果であり、造血幹細胞の試験管内誘導法開発への応用が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、iPS細胞から様々な種類の細胞の誘導が試みられており、疾患治療・再生医療への応用が期待されている。血液細胞への分化誘導の研究も盛んにおこなわれており、現在までに多種の血液細胞の試験管内誘導が可能となっている。しかしながら、最も応用範囲が広いと思われる造血幹細胞の誘導については、いまだ成功の報告はない。誘導が成功しない理由として、生体内での造血幹細胞の発生メカニズムの詳細が分かっていないことで、生体を模倣した培養系を構築することができない点が指摘されている。本研究は造血幹細胞の発生メカニズムの一端を明らかにしたものであり、造血幹細胞の誘導法開発に向けての有用な情報を与えるものと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] University Hospital Zurich(スイス)
• [国際共同研究] University Hospital Zurich(スイス)
• [国際共同研究] University Hospital Zurich(Switzerland)
• [雑誌論文] Hlf marks the developmental pathway for hematopoietic stem cells but not for erythro-myeloid progenitors., (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Terumasa Umemoto, Junichi Matsuo, Ryota Harai, Yoshihiko Kihara, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Tomohiko Sato, Tomoiku Takaku, Akihiko Shimono, Hitoshi Takizawa, Naomi Nakagata, Seiichi Mori, Mineo Kurokawa, Daniel Tenen, Motomi Osato, Toshio Suda, and Norio Komatsu.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 216 号: 7 ページ: 1599-1614
  • DOI: 10.1084/jem.20181399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Fate tracing of Hlf+ hematopoietic clusters in the developing mouse embryo (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Takako Ideue, Mineo Kurokawa, Motomi Osato, Toshio Suda
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hlf expression marks the developmental pathway for hematopoietic stem cells but not for erythroid-myeloid progenitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Terumasa Umemoto, Tomoiku Takaku, Mohamed Gaber, Seiichi Mori, Mineo Kurokawa, Daniel G Tenen, Toshio Suda, Motomi Osato, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第16回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Evi-1/Hlf axis regulates HSC maturation in the mouse embryo (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Terumasa Umemoto, Tomoiku Takaku, Toshio Suda, Mineo Kurokawa, Norio Komatsu, Motomi Osato
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hlf expression marks the developmental pathway for hematopoietic stem cells but not for erythroid-myeloid progenitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Seiichi Mori, Mineo Kurokawa, Motomi Osato, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Development of HSC-dependent and independent lineages in the mouse embryo (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Tomoiku Takaku, Seiichi Mori, Motomi Osato and Norio Komatsu
  • 学会等名: 第15回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Developmental origins of HSC-dependent and independent lineages in the mouse embryo (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Tomoiku Takaku, Seiichi Mori, Motomi Osato and Norio Komatsu
  • 学会等名: 第７９回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hlf expression marks developmental pathway for hematopoietic stem cells, but not for erythroid-myeloid progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Terumasa Umemoto, Tomoiku Takaku, Seiichi Mori, Mineo Kurokawa, Toshio Suda, Motomi Osato and Norio Komatsu
  • 学会等名: 21st international Runx conference
  • 国際学会