ループス腎炎における免疫学的機序を介したポドサイトの機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K09977
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 一瀬 邦弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60437895)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / ループス腎炎 / ポドサイト / SLAMF6 / ポドサイト障害

研究成果の概要

全身性エリテマトーデス(SLE)に合併するループス腎炎(LN)におけるポドサイトに着目して病態解明を行った。ヒトのLNおよびSLEモデルマウスであるMRL/lprマウスでは自己免疫疾患に関与するとされているsignaling lymphocyte activation molecule (SLAM) familyのSLAMF6の発現が亢進していた。マウスでは腎臓内のCD4陽性T細胞でもSLAMF6発現が亢進しており、セルフリガンドであるSLAMF6を介して、腎臓内でCD4陽性T細胞とポドサイトが直接的な相互作用を引き起こす可能性が示唆された。またポドサイト機能にも影響を及ぼすと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでループス腎炎(LN)の治療ターゲットはT細胞やB細胞を中心とした免疫担当細胞であり、これらを制御することが主目的であった。同時に、LNにおいては、腎臓糸球体を構成する細胞である糸球体上皮細胞(ポドサイト)もその発症に重要な役割を果たしている。これまでのところ、LNにおけるポドサイトの機能変化について明らかになっていない。本研究によりポドサイトにおけるSLAMF6の発現亢進が細胞内シグナル変化を来たし、細胞骨格や細胞寿命に関与していた。今後、LNの治療にT細胞やB細胞だけでなく、免疫学的機序を介するポドサイトをターゲットとした方法でも病態回復に繋がる可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] The prevalence of insomnia and restless legs syndrome among Japanese outpatients with rheumatic disease: A cross-sectional study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Urashima K, Ichinose K, Kondo H, Maeda T, Kawakami A, Ozawa H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15 号: 3 ページ: e0230273-e0230273
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0230273
  • NAID: 120006988246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of γδ T-cell large granular lymphocytic leukemia due to a chronic active Epstein-Barr virus infection in systemic lupus erythematosus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Ichinose K, Sato S, Imadome KI, Furukawa K, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: - ページ: 108378-108378
  • DOI: 10.1016/j.clim.2020.108378
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【SLEの診断と治療の進歩-2019 update】SLEに対するBAFF・APRIL阻害療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 62 ページ: 243-250
• [雑誌論文] 不明熱の原因となるリウマチ性疾患(第6回) 全身性エリテマトーデス (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘
  • 雑誌名: 分子リウマチ治療 巻: 12 ページ: 153-159
  • NAID: 40021984662
• [雑誌論文] Complete renal response at 12 months after induction therapy is associated with renal relapse-free rate in lupus nephritis: a single-center, retrospective cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Eguchi M, Okamoto M, Endo Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Sumiyoshi R, Koga T, Kawashiri S, Iwamoto N, Igawa T, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Nishino T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Lupus. 巻: 28 号: 4 ページ: 501-509
  • DOI: 10.1177/0961203319829827
  • 査読あり
• [雑誌論文] The potential role of CD4+CD52lo T-cell populations in systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Umeda M, Koga T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 200 ページ: 35-36
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors predictive of long-term mortality in lupus nephritis: a multicenter retrospective study of a Japanese cohort (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K、Kitamura M、Sato S、Fujikawa K、Horai Y、Matsuoka N、Tsuboi M、Nonaka F、Shimizu T、Fukui S、Umeda M、Koga T、Kawashiri S、Iwamoto N、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Nishino T、Kawakami A
  • 雑誌名: Lupus 巻: 28 号: 3 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1177/0961203319826690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Similarity of autoimmune diseases based on the profile of immune complex antigens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Ichinose K, Tamai M, Kawakami A, Ohyama K.
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 39 号: 2 ページ: 323-325
  • DOI: 10.1007/s00296-018-4206-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase 4 by GLUT1-Dependent Glycolysis in Systemic Lupus Erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sato T, Furukawa K, Morimoto S, Endo Y, Umeda M, Sumiyoshi R, Fukui S, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Nakamura H, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 71 号: 5 ページ: 766-772
  • DOI: 10.1002/art.40785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel multiple heterozygous NUDT15 variants cause an azathioprine-induced severe leukopenia in a patient with systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Koga T, Sumiyoshi R, Furukawa K, Okamoto M, Endo Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Igawa T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 200 ページ: 64-65
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of adjunct tacrolimus treatment in pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K、Sato S、Kitajima Y、Horai Y、Fujikawa K、Umeda M、Fukui S、Nishino A、Koga T、Kawashiri S Y、Iwamoto N、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Yasuhi I、Masuzaki H、Kawakami A
  • 雑誌名: Lupus 巻: - 号: 8 ページ: 1312-1320
  • DOI: 10.1177/0961203318770536
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CaMK4 compromises podocyte function in autoimmune and nonautoimmune kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Otomo K, Yoshida N, Abu-Asab MS, Ichinose K, Nishino T, Kono M, Ferretti A, Bhargava R, Maruyama S, Bickerton S, Fahmy TM, Tsokos MG, Tsokos GC.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 8 ページ: 3473-3478
  • DOI: 10.1172/jci99507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic approach to profiling immune complex antigens in cerebrospinal fluid samples from patients with central nervous system autoimmune diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aibara N, Ichinose K, Baba M, Nakajima H, Satoh K, Atarashi R, Kishikawa N, Nishida N, Kawakami A, Kuroda N, Ohyama K
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 484 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.cca.2018.05.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a gonadotropin-releasing hormone analog for ovarian function preservation after intravenous cyclophosphamide therapy in systemic lupus erythematosus patients: a retrospective inception cohort study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Umeda M, Endo Y, Ishida M, Fujita Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Fukui S, Nishino A, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Murakami N, Kitajima M, Kawakami A.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: 21 号: 6 ページ: 1287-1292
  • DOI: 10.1111/1756-185x.13318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency of Hospitalized Infections Is Reduced in Rheumatoid Arthritis Patients Who Received Biological and Targeted Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs after 2010. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Tamai M, Nakamura H, Sato S, Origuchi T, Kawakami A.
  • 雑誌名: J Immunol Res. 巻: - ページ: 6259010-6259010
  • DOI: 10.1155/2018/6259010
  • NAID: 120006987897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podocyte foot process width is a prediction marker for complete renal response at 6 and 12 months after induction therapy in lupus nephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Fujikawa K, Horai Y, Matsuoka N, Tsuboi M, Nonaka F, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Igawa T, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Nishino T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 197 ページ: 161-168
  • DOI: 10.1016/j.clim.2018.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ CD52lo T-cell expression contributes to the development of systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umeda M, Koga T, Ichinose K(corresponding author), Igawa T, Sato T, Takatani A, Shimizu T, Fukui S, Nishino A, Horai Y, Hirai Y, Kawashiri SY, Iwamoto N, Aramaki T, Tamai M, Nakamura H, Yamamoto K, Abiru N, Origuchi T, Ueki Y, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 187 ページ: 50-57
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.10.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel anti-suprabasin antibodies may contribute to the pathogenesis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Ohyama K, Furukawa K, Higuchi O, Mukaino A, Satoh K, Nakane S, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Nakajima H, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Yoshida M, Kuroda N, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 印刷中 ページ: 123-130
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.11.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 全身性エリテマトーデスの未解決問題と今後の課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K.
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 40 号: 6 ページ: 396-407
  • DOI: 10.2177/jsci.40.396
  • NAID: 130006319636
  • ISSN: 0911-4300, 1349-7413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【リウマチ性疾患の神経・筋病変-clinical update 2017】 SLEの中枢神経病変 (2017)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 57 ページ: 455-465
• [学会発表] Evaluation of adverse events and relapse risk of systemic lupus erythematosus during treatment with hydroxychloroquine (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Fujikawa K, Mizokami A, Aramaki T, Ueki Y, Ohtsuka M, Okamoto M, Endo Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Igawa T, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A
  • 学会等名: Lupus2019(San Francisco, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] LUNAレジストリにおける全身性エリテマトーデス患者の悪性腫瘍合併についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 井川敬, 岡本百々子, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 吉見竜介, 大野滋,大塚瑞奈, 遠藤友志郎, 辻創介, 髙谷亜由子, 清水俊匡, 住吉玲美, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会(京都)
• [学会発表] ヒドロキシクロロキン治療中の全身性エリテマトーデスの有害事象および再燃リスクに関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 藤川敬太, 溝上明成, 荒牧俊幸, 植木幸孝, 大塚 瑞奈, 岡本百々子, 遠藤友志郎, 辻創介, 髙谷亜由子, 清水 俊匡, 住吉玲美, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 井川敬, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会(京都)
• [学会発表] 早期および晩期発症型ループス腎炎の 臨床的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 藤川敬太, 寶來吉朗, 松岡直樹, 坪井雅彦, 野中文陽, 植木幸孝, 折口智樹, 西野友哉, 川上純
  • 学会等名: 第58回九州リウマチ学会(長崎)
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスに おける長期治療戦略 ～ベリムマブの役割はどこなのか～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘
  • 学会等名: 第58回九州リウマチ学会(長崎)
  • 招待講演
• [学会発表] SLEの免疫異常と臓器障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 川上純
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会(札幌)
  • 招待講演
• [学会発表] ループス腎炎における寛解導入後の 治療反応予測因子と生命予後の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 藤川敬太, 寶來吉朗, 松岡直樹, 坪井雅彦, 野中文陽, 植木幸孝, 梅田雅孝, 福井翔一, 西野文子, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 西野友哉, 川上純
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス合併妊娠におけるタクロリムスの併用とそのアウトカムに及ぼす因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北島百合子, 寶來吉朗, 藤川敬太, 梅田雅孝, 福井翔一, 西野文子, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ループス腎炎における寛解導入後の治療反応予測因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 原田孝司, 西野友哉, 川上純
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ループス腎炎における寛解導入後の治療反応性と腎予後および 生命予後との関連についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 藤川敬太, 寶來吉朗, 松岡直樹, 坪井雅彦, 野中文陽, 植木幸孝, 大塚瑞奈, 岡本百々子, 遠藤友志郎, 辻創介, 髙谷亜由子, 清水俊匡, 住吉玲美, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 井川敬, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 西野友哉, 川上 純
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス合併妊娠 における周産期アウトカムに与える影響についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北島百合子, 藤川敬太, 寶來吉朗, 清水俊匡, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第56回九州リウマチ学会
• [学会発表] Achieved complete renal response at 12 months after induction therapies associated with renal relapse free rate in lupus nephritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Eguchi M, Okamoto M, Endo Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Sumiyoshi R, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Igawa T, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Nishino T, Atsushi Kawakami A.
  • 学会等名: APLAR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Podocyte Foot Process Width Is a Prediction Marker for Complete Renal Remission at 6 and 12 Months after Induction Therapy in Lupus Nephritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Fujikawa K, Horai Y, Matsuoka N, Tsuboi M, Nonaka F, Umeda M, Koga T, Igawa T, Nishino T, Kawakami A
  • 学会等名: 2018 ACR/ARP Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 神経精神ループスにおける新規自己抗体 -抗suprabasin抗体の有用性- (2017)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 大山要, 來留島章太, 高谷亜由子, 清水俊匡, 梅田雅孝, 福井翔一, 西野文子, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 井川敬, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Anti-suprabasin antibody; a novel autoantibody may contribute to the pathogenesis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (2017)
  • 著者名/発表者名: Kunihiro Ichinose, Kaname Ohyama, Kaori Furukawa, Osamu Higuchi, Shunya Nakane, Masataka Umeda, Tomohiro Koga, Takashi Igawa, Atsushi Kawakami
  • 学会等名: ACR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス合併妊娠における妊娠分娩に与える影響についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北島百合子,藤川敬太, 川上純
  • 学会等名: 第32回日本臨床リウマチ学会