関節リウマチの病態と腸内細菌叢との関連性の解析

• 研究課題/領域番号: 17K10002
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 楢崎 雅司 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (00467573)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 腸内細菌叢 / 炎症 / メタボローム / 免疫疾患 / 腸内細菌

研究成果の概要

腸内細菌叢や腸内細菌による代謝物の変化は人体に様々な影響を及ぼす。学内の岡田随象教授らと共同研究で、腸内細菌叢の全ゲノムショットガンシーケンス解析にて、関節リウマチ患者ではP. copri以外にもPrevotella denticolaなどのPrevotella属に属する複数の菌種が豊富に存在し、レドックス反応関連遺伝子が大きく減少していることを報告した。また、血清のメタボローム分析では、関節リウマチ患者ではUTP、ATP、 GDP、ADPなどの核酸の濃度が高く、治療後では低下しこれら核酸が疾患特異的な代謝物であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチは免疫異常と慢性関節炎を特徴とし、関節機能障害に至る免疫疾患である。生物製剤の普及により予後は改善されてきたが、疾患の根本的原因は不明である。研究代表者らは過去に関節リウマチ患者から得られた腸内細菌P. copri菌をマウスへ投与すると関節炎が誘導されることを示した。本研究ではP. copri以外にもPrevotella属に属する複数の菌種が豊富に存在することを報告し、これらの菌株も関節リウマチの病態形成要因である可能性が示唆された。関節リウマチ血清では核酸濃度変化を指摘し、これまで臨床現場で測定されている炎症マーカー以外の新規疾患フォローマーカーとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Pristane/Hypoxia (PriHx) Mouse as a Novel Model of Pulmonary Hypertension Reflecting Inflammation and Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Hiroyoshi、Ishibashi Tomohiko、Inagaki Tadakatsu、Okazawa Makoto、Masaki Takeshi、Asano Ryotaro、Manabe Yusuke、Ohta-Ogo Keiko、Narazaki Masashi、Ishibashi-Ueda Hatsue、Kumanogoh Atsushi、Nakaoka Yoshikazu
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 7 ページ: 1163-1172
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1102
  • NAID: 130007864283
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recovery from prolonged thrombocytopenia in patients with TAFRO syndrome: case series and literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuta、Maeda Yuichi、Shibahara Takayuki、Nameki Shinichiro、Nakabayashi Akihiko、Komuta Kiyohide、Mizuno Yumiko、Yagita Mayu、Manabe Yusuke、Morita Takayoshi、Nishide Masayuki、Watanabe Akane、Takamatsu Hyota、Nishida Sumiyuki、Hirano Toru、Shima Yoshihito、Narazaki Masashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 4 号: 2 ページ: 302-309
  • DOI: 10.1080/24725625.2020.1717747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of SAPHO syndrome with the lesions limited to the skull (2020)
  • 著者名/発表者名: Oguro Eri、Kato Yasuhiro、Takamatsu Hyota、Narazaki Masashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Rheumatology Advances in Practice 巻: 4 号: 2 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1093/rap/rkaa034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased levels of plasma nucleotides in patients with rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T、Maeda Y、Nii T、Arase N、Hirata J、Suzuki K、Yamamoto K、Masuda T、Ogawa K、Tsuji S、Matsushita M、Matsuoka H、Yoshimura M、Tsunoda S、Ohshima S、Narazaki M、Ogata A、Saeki Y、Inohara H、Kumanogoh A、Takeda K、Okada Y
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 2 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tet DNA demethylase is required for plasma cell differentiation by controlling expression levels of IRF4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii, K. Tanaka, S. Hasegawa, T. Narazaki, M. Kumanogoh, A. Koseki, H. Kurosaki, T. Ise, W.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 10 ページ: 683-690
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Historical overview of the interleukin-6 family cytokine (2020)
  • 著者名/発表者名: Kang Sujin、Narazaki Masashi、Metwally Hozaifa、Kishimoto Tadamitsu
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1084/jem.20190347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metagenome-wide association study of gut microbiome revealed novel aetiology of rheumatoid arthritis in the Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Maeda Y, Nii T, Motooka D, Matsumoto Y, Matsushita M, Matsuoka H, Yoshimura M, Kawada S, Teshigawara S, Oguro E, Okita Y, Kawamoto K, Higa S, Hirano T, Narazaki M, Ogata A, Saeki Y, Nakamura S, Inohara H, Kumanogoh A, Takeda K, Okada Y.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79(1) 号: 1 ページ: 103-111
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The COMMD3/8 complex determines GRK6 specificity for chemoattractant receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakai Akiko、Fujimoto Jun、Miyata Haruhiko、Stumm Ralf、Narazaki Masashi、Schulz Stefan、Baba Yoshihiro、Kumanogoh Atsushi、Suzuki Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 7 ページ: 1630-1647
  • DOI: 10.1084/jem.20181494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Interleukin-6 Signaling in Clinic (2019)
  • 著者名/発表者名: Kang Sujin、Tanaka Toshio、Narazaki Masashi、Kishimoto Tadamitsu
  • 雑誌名: Immunity 巻: 50 号: 4 ページ: 1007-1023
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-receptor activator of nuclear factor κB ligand antibody treatment increases osteoclastogenesis-promoting IL-8 in patients with rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita Takayoshi、Shima Yoshihito、Fujimoto Kosuke、Tsuboi Hideki、Saeki Yukihiko、Narazaki Masashi、Ogata Atsushi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 277-285
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Narazaki M, Kishimoto T
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 19(11) 号: 11 ページ: 3528-3528
  • DOI: 10.3390/ijms19113528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin (IL-6) Immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Biol. 巻: 10(8) 号: 8 ページ: a028456-a028456
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a028456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal evolution and antigen recognition of anti-nuclear antibodies in acute systemic lupus erythematosus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara S., Arimori T., Yamashita K., et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16428-16428
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16681-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Narazaki M, Tanaka T, Kishimoto T
  • 雑誌名: Expert Rev Clin Immunol 巻: 13 号: 6 ページ: 535-551
  • DOI: 10.1080/1744666x.2017.1295850
  • 査読あり
• [学会発表] 炎症が鎮静化した関節リウマチ患者の疼痛症状と関連する液性因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森田貴義，石塚智子，西出真之，前田悠一，平野亨，嶋良仁，楢崎雅司，熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会
• [学会発表] マスサイトメトリーを用いた全身性エリテマトーデス患者末梢血中の特徴的集団の検出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 梶原亜紀子，森田貴義，加藤保宏，小中八郎，渡邉あかね，西出 之，前田悠一，高松漂太， 平野亨，嶋良仁，楢崎雅司，熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会
• [学会発表] マスサイトメーターCyTOFを用いたIL-6自己抗体産生患者の免疫動態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森田貴義, 真鍋侑資, 小中八郎, 加藤保宏, 梶原亜紀子, 楢崎雅司, 熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会
• [学会発表] 副鼻腔腫瘤と肺多発結節影を認め，多発血管炎性肉芽腫症との鑑別を要した医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 行木紳一郎，加藤保宏，高松漂太，西出真之， 小黒英里，Tansri Wibowo，葛谷憲太郎，原侑紀， 前田悠一，楢崎雅司，熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会
• [学会発表] 2種類の異なる経過を辿る肺陰影を認めた抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原侑紀, 前田悠一, 小黒英里, 行木紳一郎, 葛谷憲太郎, WibowoTansri, 高松漂太, 西田純幸, 楢崎雅司, 熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会
• [学会発表] 頭蓋骨からCutibacterium acnesを検出したSAPHO症候群の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小黒英里, 加藤保宏, 行木紳一郎, 葛谷憲太郎, Wibowo Tansri, 原侑紀, 前田悠一, 高松漂太, 楢崎雅司, 熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会