新規炎症性サイトカインIL-26の産生誘導機構の解明と自己免疫疾患の治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K10008
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (30638789)
• 研究分担者: 岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: IL-26 / 中和抗体 / 乾癬 / 血管新生 / 慢性炎症疾患 / 分子標的療法 / 炎症性サイトカイン / 炎症性腸疾患 / 自己免疫疾患 / 慢性GVHD / CD26共刺激 / 慢性炎症 / Th17 / CD26

研究成果の概要

IL-26はマウスやラットで欠損した遺伝子であるため疾患モデルでの機能解析がほとんど行われていない。申請者グループは炎症環境下でヒトIL-26の発現が誘導される遺伝子導入マウスを開発し、イミキモド誘発性乾癬様モデルにおいてIL-26が血管内皮細胞にも作用することを見出し、非常に強い血管新生促進作用を有することを明らかにした。また、IL-26分子標的療法を確立するために、IL-26の機能を阻害できる抗ヒトIL-26中和モノクローナル抗体の樹立に成功した。
現在、様々な疾患モデルにおけるIL-26の機能解析を進めており、難治性炎症疾患に対するIL-26分子標的療法の確立を目指す。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らはCD26分子を介したヒトT細胞の活性化が、炎症性サイトカインIL-26の産生に極めて重要であることを明らかにした。IL-26は多様な機能が報告されているが、マウスやラットに欠損した遺伝子であることもあり、炎症病態における役割について解明されていない点が多い。申請者グループは、炎症環境下でヒトIL-26の発現が誘導されるヒトIL-26トランスジェニックマウスを開発し、炎症病態におけるIL-26の新たな機能の解明に取り組むとともに、IL-26の中和モノクローナル抗体の樹立にも成功した。これらのツールを用いて、難治性の慢性炎症疾患に対する革新的なIL-26分子標的療法の確立を進めていく。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] Single-cell atlas of colonic CD8+ T-cells in inflammatory bowel disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Corridoni D, Antanaviciute A, Gupta T, Fawkner-Corbett D, Aulicino A, Jagielowicz M, Parikh K, Repapi E, Taylor S, Ishikawa D, Hatano R, Yamada T, Xin W, Slawinki H, Bowden R, Napolitani G, Brain O, Morimoto C, Koohy H, Simmons A.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DPP8 is a novel therapeutic target for multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Tatekoshi A, Takada K, Iyama S, Kamihara Y, Jawaid P, Rehman MU, Noguchi K, Kondo T, Kajikawa S, Arita K, Wada A, Murakami J, Arai M, Yasuda I, Dang NH, Hatano R, Iwao N, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 18094-18094
  • DOI: 10.1038/s41598-019-54695-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of novel anti-IL-26 neutralizing monoclonal antibodies for the treatment of inflammatory diseases including psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Okamoto S, Komiya E, Iwata S, Aune TM, Dang NH, Kuwahara-Arai K, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: mabs. 巻: 11 号: 8 ページ: 1428-1442
  • DOI: 10.1080/19420862.2019.1654305
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of novel monoclonal antibodies with specific binding affinity for denatured human CD26 in formalin-fixed paraffin-embedded and decalcified specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Yamada T, Madokoro H, Otsuka H, Komiya E, Itoh T, Narita Y, Iwata S, Yamazaki H, Matsuoka S, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 6 ページ: e0218330-e0218330
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0218330
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GVHDの発症と慢性炎症. (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩尾憲明、大沼圭、波多野良、大塚春奈、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 8 ページ: 128-133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological effects of IL-26 on T cell-mediated skin inflammation, including psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Narita Y, Aune TM, Dang NH, Matsuoka S, Naito H, Tominaga M, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139 号: 4 ページ: 878-889
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rheumatic diseases associated with immune checkpoint inhibitors in cancer immunotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 721-732
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1532559
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting CD26 suppresses proliferation of malignant mesothelioma cell via downmodulation of ubiquitin-specific protease 22. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Yamazaki H, Hatano R, Yamada T, Kaneko Y, Xu CW, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 504 号: 2 ページ: 491-498
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.193
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 抗CD26抗体(anti-CD26 monoclonal antibody). (2018)
  • 著者名/発表者名: 大沼圭、波多野良、森本幾夫.
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 22 ページ: 190-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of intestinal epithelial cell line derived from fetal mouse colon and its immune-related characteristics - Comparison with mouse small intestinal epithelial cell line -. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Totsuka M, Yamada K, Emoto T, Hatano R, Shimizu M.
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel role for CD26/dipeptidyl peptidase IV as a therapeutic target in selected immune disorders and cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Iwao N, Kaneko Y, Yamada T, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Possible regulation of mechanical itch by CD26/DPPIV. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Kamata Y, Honda K, Toyama S, Moniaga CS, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 10th World Congress on Itch (WCI), Sydney, Australia
  • 国際学会
• [学会発表] Possible role for CD26/DPPIV in regulating mechanical itch (Alloknesis). (2019)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Kamata Y, Honda K, Toyama S, Moniaga CS, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 28th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress, Madrid, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] CD26/dipeptidyl-peptidase IVは機械的かゆみの抑制因子である. (2019)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 波多野良, 冨永光俊, 伊藤匠, 鎌田弥生, 本田耕太郎, 外山扇雅, カタリナサギタモニアガ, 大沼圭, 森本幾夫, 高森建二.
  • 学会等名: 第24回 日本病態プロテアーゼ学会, 岐阜
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical itch by enzymatic degradation of mu-opioid receptor ligands. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 24th World Congress of Dermatology (WCD), Milan, Italy
  • 国際学会
• [学会発表] 加齢皮膚で誘発される機械的かゆみ調節機構の解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、冨永光俊、波多野良、伊藤匠、大塚春奈、本田耕太郎、外山扇雅、鎌田弥生、大沼圭、森本幾夫、高森建二.
  • 学会等名: 第15回加齢皮膚医学研究会、くまもと森都心プラザ(熊本県熊本市)
• [学会発表] 機械的かゆみの調節メカニズムの解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、波多野良、大塚春奈、伊藤匠、松田浩則、須賀康、大沼圭、冨永光俊、森本幾夫、高森建二.
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東京支部、ザ・プリンスパークタワー東京(東京都港区)
• [学会発表] Interleukin-26-targeted therapy for the control of chronic GVHD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Takumi Itoh, Noriaki Iwao, Taketo Yamada, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会、大阪国際会議場(大阪府大阪市)
• [学会発表] CD26/DPPIVはエンドモルフィンによる機械的かゆみを制御する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、波多野良、伊藤匠、松田浩則、大沼圭、森本幾夫、冨永光俊、高森建二.
  • 学会等名: 第28回国際痒みシンポジウム、経団連会館カンファレンス(東京都千代田区)
  • 招待講演
• [学会発表] CD26分子はDPPIV酵素活性によって乾癬のかゆみを調節する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、波多野良、大塚春奈、伊藤匠、大沼圭、森本幾夫、冨永光俊、高森建二.
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会、松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
• [学会発表] 乾癬における新規炎症性サイトカインIL-26の役割と分子標的療法の開発. (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤匠、波多野良、古宮栄利子、大塚春奈、冨永光俊、高森建二、森本幾夫、大沼圭.
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会、松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
• [学会発表] 難治性自己免疫疾患における新規炎症性サイトカインIL-26の役割と分子標的療法の開発. (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤匠、波多野良、岩田哲史、大沼圭、森本幾夫.
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会、東京国際フォーラム(東京都千代田区)
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド減量困難例におけるCD26陰性T細胞サブセットの増加について. (2018)
  • 著者名/発表者名: 波多野良、大沼圭、石井智徳、伊藤匠、岩田哲史、奥村康、関川巖、森本幾夫.
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会、東京国際フォーラム(東京都千代田区)
• [学会発表] 急性GVHDマウスモデルにおけるHMGB1の動態に関する検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩尾憲明、大沼圭、大塚春奈、波多野良、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫.
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会、札幌市教育文化会館(北海道札幌市)
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical itch in a mechanistically distinct manner from chemical itch. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 第42回日本研究皮膚科学会、高知市文化プラザかるぽーと(高知県高知市)
• [学会発表] IL-26 facilitates angiogenesis and skin inflammation via inducing FGF2 production in a murine model of imiquimod-induced psoriasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takumi Itoh, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Noriaki Iwao, Satoshi Iwata, Taketo Yamada, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会、仙台国際センター(宮城県仙台市)
• [学会発表] The regulation of pruritus in psoriasis and atopic dermatitis -a possible role for CD26/DPPIV. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Taketo Yamada, Yasushi Suga, Utako Kimura, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 9th World Congress on Itch, Novotel Centrum, Wroclaw, Poland
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド治療抵抗性とCD26陰性T細胞サブセットとの関係性について. (2017)
  • 著者名/発表者名: 波多野良、大沼圭、石井智徳、岩田哲史、奥村康、関川巖、森本幾夫.
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会、福岡国際会議場(福岡県福岡市)
• [図書] Advances in Medicine and Biology (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hatano R, Nakano K, Yamada T, Yamazaki H, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 総ページ数: 21
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc., Hauppauge, NY
• [図書] Advances in Medicine and Biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Yamada T, Okamoto T, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Yamazaki H, Iwao N, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 44
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc., Hauppauge, NY
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科 免疫病・がん先端治療学講座ホームページ
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤. (2019)
  • 発明者名: 大沼圭、森本幾夫、波多野良.
  • 権利者名: 学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-004480
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 抗ヒトCD26モノクローナル抗体. (2018)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、山田健人、大沼圭.
  • 権利者名: 学校法人順天堂、学校法人埼玉医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-049308
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 抗ヒトIL-26抗体. (2017)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、大沼圭、伊藤匠.
  • 権利者名: 学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-231439
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 抗CD10抗体. (2017)
  • 発明者名: 水谷奈津子、阿部雅明、松岡周二、樋野興夫、大辻奈穂美、波多野良.
  • 権利者名: 学校法人順天堂、日本抗体医薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017