低出生体重児における腸管粘膜バリア機能の改善に向けての検討

• 研究課題/領域番号: 17K10192
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 清水 俊明 順天堂大学, 医学部, 教授 (30260889)
• 研究分担者: 東海林 宏道 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30365621) ; 大塚 宜一 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (90338335)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: バリア機能 / 腸管粘膜 / プロバイオティクス / 低出生体重児 / 脂肪酸 / 腸内細菌 / 栄養学 / 感染症 / 微生物 / 免疫学 / 臨床

研究成果の概要

腸管粘膜バリア機能に影響を及ぼすことが知られている粘膜免疫応答と腸内細菌叢とのクロストークに着目し、低出生体重児の腸管粘膜バリア機能を改善するための栄養法ならびにプロバイオティクス投与法について検討した。
ヒト腸管粘膜T84細胞の培養を行い、tight-junction蛋白のmRNA発現量をリアルタイムPCRにて測定した。結果は、pre-confluent状態のT84培養細胞にBifidobacterium CMを添加するとTJP1、CLDN1およびOCLNの発現が増加し、特にCLDN3の増加が著明であった。さらにその発現の増加はTJP1においてCMの濃度依存性に増加した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

母乳栄養が低出生体重児の重症感染症やNECの予防に有効であることは臨床上経験されることであり、その機序として母乳成分による抗菌作用や免疫賦活作用、さらには腸内細菌叢に及ぼす影響などが知られている。本研究の結果を踏まえて、低出生体重児特に極低出生体重児に対する理想的な栄養法ならびにプロバイオティクス投与法を実行することで、順調な栄養摂取のみならず、致死的にもなり得る疾病の予防や後の合併症の予防にもつながると考える。

研究成果

• [雑誌論文] IGF1 gene is epigenetically activated in preterm infants with intrauterine growth restriction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kantake M, Ikeda N, Nakaoka H, Ohkawa N, Tanaka T, Miyabayashi K, Shoji H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 12 号: 1 ページ: 108-108
  • DOI: 10.1186/s13148-020-00901-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Policy Statement of Enteral Nutrition for Preterm and Very Low Birthweight Infants. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Shimizu T, Shinobu Ida, Ito S, Inokuchi M, Ohura T,Okumura A, KawaiM,Kikuchi T, Sakurai M, Sugihara S, Suzuki M,Takitani K,Tanaka D,Mushiake S,Yoshiike N,Kodama H,Kazuo Okada K, Tsutsumi C, Hara M, Hanawa Y,Kawakami K, Inomata H, Oguni T,Bito Y,Uchida K, Akihide Sugiyama A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 62 号: 2 ページ: 124-127
  • DOI: 10.1111/ped.14067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrauterine growth restriction affects z-scores of anthropometric parameters during the first 6 years in very low-birth-weight-children born at less than 30 weeks of gestation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Watanabe A, Awaji A, Ikeda N, Hosozawa M, Ohkawa N, Nishizaki N, Hisata K, Kantake M, Obinata K, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dev Orig Health Dis 巻: 11 号: 1 ページ: 44-48
  • DOI: 10.1017/s2040174419000369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a Japanese neonatal intensive care unit (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsujiwaki A, Hisata K, Tohyama Y, Matsunaga N, Uehara Y, Sasaki T, Hiramatsu K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 62 号: 8 ページ: 811-919
  • DOI: 10.1111/ped.14241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colonization of Supplemented Bifidobacterium breve M-16V in Low Birth Weight Infants and Its Effects on Their Gut Microbiota Weeks Post-administration (2020)
  • 著者名/発表者名: Horigome A, Hisata K, Odamaki T, Iwabuchi N, Xiao JZ, Shimizu T.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 12 ページ: 610080-610080
  • DOI: 10.3389/fmicb.2021.610080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neonatal oral fluid as a transmission route for bifidobacteria to the infant gut immediately after birth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toda K, Hisata K, Satoh T, Katsumata N, Odamaki T, Mitsuyama E, Katayama T, Kuhara T, Aisaka K, Shimizu T, Xiao JZ.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 8692-8692
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45198-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of human breast milk on biological metabolism in infants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 61 号: 1 ページ: 6-15
  • DOI: 10.1111/ped.13693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Choline-related metabolites influenced by feeding patterns in preterm and term infants (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hiromichi、Taka Hikari、Kaga Naoko、Ikeda Naho、Hisata Ken、Miura Yoshiki、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: ー 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1488165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Universal recommendations for the management of acute diarrhea in nonmalnourished children. (2018)
  • 著者名/発表者名: Guarino A, Lo Vecchio A, Dias JA, Berkley JA, Boey C, Bruzzese D, Cohen MB, Cruchet S, Liguoro I, Salazar-Lindo E, Sandhu B, Sherman PM, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Pediatr Gastroenterol Nutr 巻: 67 号: 5 ページ: 586-593
  • DOI: 10.1097/mpg.0000000000002053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Breastfeeding regulates development of immune system through TGF-β in mice pups (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Keita、Koyanagi Akemi、Kamachi Fumitaka、Harauma Akiko、Chiba Asako、Hisata Ken、Moriguchi Toru、Shimizu Toshiaki、Miyake Sachiko
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 60(3) 号: 3 ページ: 224-231
  • DOI: 10.1111/ped.13507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【炎症性腸疾患(第2版)-病因解明と診断・治療の最新知見-】 小児・高齢炎症性腸疾患の特徴と対応および炎症性腸疾患患者の妊娠への指導 小児炎症性腸疾患の疫学と現状および課題. (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水俊明
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76（増） ページ: 483-489
• [雑誌論文] 【授乳と離乳-小児科医の基礎知識】 授乳・離乳の基本知識 授乳・離乳支援. (2018)
  • 著者名/発表者名: 東海林宏道，清水俊明.
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 50 ページ: 27-30
• [雑誌論文] Urinary prostaglandin D2 metabolite excretion during the first six months of life was significantly lower in breast-fed than formula-fed infants (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hiromichi、Ikeda Naho、Kitamura Tomohiro、Suganuma Hiroki、Ohba Mai、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: Acta Paediatrica 巻: 107 号: 1 ページ: 95-100
  • DOI: 10.1111/apa.14068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between insulin-like growth factor 1, leptin and ghrelin levels and catch-up growth in small for gestational age infants of 27-31 weeks during neonatal intensive care unit admission. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa N, Shoji H, Ikeda N, Suganuma H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Paediatr Child Health 巻: 53 号: 1 ページ: 62-67
  • DOI: 10.1111/jpc.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rotavirus immunization: Global coverage and local barriers for implementation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lo Vecchio A, Liguoro I, Dias JA, Berkley JA, Boey C, Cohen MB, Cruchet S, Salazar-Lindo E, Podder S, Sandhu B, Sherman PM, Shimizu T, Guarino A.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 35 号: 12 ページ: 1637-1644
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.01.082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A pilot study of the effect of human breast milk on urinary metabolome analysis in infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Taka H, Kaga N, Ikeda N, Kitamura T, Miura Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab 巻: 30 ページ: 939-946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological inhibition of Notch signaling suppresses food antigen-induced mucosal mast cell hyperplasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honjo A, Nakano N, Yamazaki S, Hara M, Uchida K, Kitaura J, Nishiyama C, Yagita H, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 139 号: 3 ページ: 987-996
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 小児の健康と腸内細菌叢 出生後の免疫発達と腸内細菌叢の形成の関わりについて. (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂口慶太，清水俊明.
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 70 ページ: 607-613
• [雑誌論文] 小児の下痢・便秘に対するプロバイオティクスのエビデンスと治療の位置づけ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真教，清水俊明.
  • 雑誌名: 薬局 巻: 68 ページ: 55-59
• [雑誌論文] NICU入院中の管理 新生児壊死性腸炎の発症予防と治療 プロバイオティクスの使用方法. (2017)
  • 著者名/発表者名: 東海林宏道，久田研，清水俊明.
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 47 ページ: 987-990
• [学会発表] The prophylactic antimicrobial therapy criteria for very-low-birth-weight infants promote appropriate antimicrobial therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Hisata K, Toyama Y, Nakano S, Igarashi N, Matsunaga N, Okawa N, Nishizaki N, Komatsu M, Kantake M, Obinata K, Shimizu T.
  • 学会等名: Virtual meeting of The European Society for Paediatric Infectious Diseases.
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸菌性髄膜炎を反復した乳児例における腸内細菌叢の経時的検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 新妻隆広，大日方薫，清水俊明.
  • 学会等名: 第47回日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 生後1ヵ月児における尿中レジスチン排泄に関する検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 粟田健太郎, 東海林宏道, 池田奈帆, 大川夏紀, 寒竹正人, 清水俊明.
  • 学会等名: 第123回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 関連3施設における極低出生体重児の遅発型敗血症の傾向. (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠井悠里葉，久田研，遠山雄大，中野沙季，五十嵐成，大川夏紀，西﨑直人，小松充孝，寒竹正人，大日方薫，清水俊明.
  • 学会等名: 第52回日本小児感染症学会総会・学術集会
• [学会発表] Effect of probiotics on neonates with HIE afterTH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N, Awata K, Murano Y, Ohkawa N, Kantake M, Shoji H, Shimizu T.
  • 学会等名: The 14th World Congress of Perinatal Medicine, Istanbul, Turkey.
  • 国際学会
• [学会発表] Body Mass Index in children born between 23 and 28 weeks of gestational age. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murano Y, Gilmour S, Shoji H, Ikeda N, Ohkawa N, Kantake M, Shimizu T.
  • 学会等名: The 14th World Congress of Perinatal Medicine, Istanbul, Turkey.
  • 国際学会
• [学会発表] ビフィズス菌垂直伝達における新生児口腔内液の関与. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒井美輝，久田研，戸田一弥，清水金忠，東海林宏道，合阪幸三，清水俊明.
  • 学会等名: 第16回日本小児栄養研究会，大阪.
• [学会発表] 新生児低体温療法を要した児におけるプロバイオティクス使用の効果についての検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田明奈，西山樹，徳島香央里，中道伸彰，加護祐久，粟田健太郎，宮林和紀，齋藤暢知，池田奈帆，大川夏紀，寒竹正人，東海林宏道，清水俊明.
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会，金沢.
• [学会発表] 新生児、早産・低出生体重児におけるプロバイオティクスの有用性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水俊明.
  • 学会等名: シナジスインターネットライブセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Choline-related metabolites influenced by feeding patterns in preterm and term infants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Watanabe A, Suganuma H, Shimizu T.
  • 学会等名: The 14th Asian Pan-Pacific Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] 極低出生体重児における3歳児の在胎週数別体格予後についての検討（周産期母子医療センターネットワーク10年まとめ事業). (2018)
  • 著者名/発表者名: 村野弥生，東海林宏道，渡邉晶子，淡路敦子，池田奈帆，大川夏紀，西﨑直人，久田研，寒竹正人，清水俊明.
  • 学会等名: 第2回臨床DOHaDセミナー
• [学会発表] 早産児の栄養管理のトピックス 5.microbiotaと予後. (2017)
  • 著者名/発表者名: 久田研，清水俊明.
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 小児臨床栄養学 改訂第2版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水俊明.
  • 総ページ数: 524
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823397
• [備考] 大腸最前線 小さく生まれた赤ちゃんの命の支え ビフィズス菌の直接投与で.
  • URL: https://www.asahi.com/relife/article/13859021.