ウイルス由来microRNAに着目したDIHSの病態解明と新規診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K10250
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / ヒトヘルペスウイルス / HHV-6 / 再活性化 / 持続感染 / microRNA / 薬疹 / βヘルペスウイルス

研究成果の概要

DIHSの病態へのHHV-6の関わりが示唆されているが、未だ不明な点が多い。本研究ではヘルペスウイルスの潜伏感染維持や再活性化への関与が報告されているウイルス由来microRNA（miRNA）に着目し、DIHSにおいて発現するHHV-6由来miRNAを同定・解析することによりDIHSの病態解明を目指した。その結果、急性期においてHHV-6前初期遺伝子のアンチセンスにコードされているhhv6b-miR-Ro6-2と-3が血清および単核球中に検出され、その発現が臨床症状と有意に相関していたことから、少なくとも一部のHHV-6由来miRNAはDIHSの病態形成に密接に関わっている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果、HHV-6由来miRNAの1つであるhhv6b-miR-Ro6-2の発現が、HHV-6の再活性化（HHV-6 DNAの出現）に先行してみとめられたことから、DIHSの早期診断マーカーのとなり得ることが判明した。さらにhhv6b-miR-Ro6-2のレベルが皮疹重症度、発熱期間、DRESS scoreと相関していたことから病勢把握にも役立つ可能性が示された。また、4種類のmicroRNAはそれぞれ異なる発現パターンを示したことから、DIHSの病態において異なる役割を担っている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Association of HLA-A*11:01 with sulfonamide-related severe cutaneous adverse reactions in Japanese patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Ozeki T, Hirayama N, Sekine A, Yamashita T, Mashimo Y, Mizukawa Y, Shiohara T, Watanabe H, Sueki H, Ogawa K, Asada H, Kaniwa N, Tsukagoshi E, Matsunaga K, Niihara H, Yamaguchi Y, Aihara M, Mushiroda T, Saito Y, Morita E
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: - 号: 8 ページ: 1659-1662
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Expression of CD134, a Human Herpesvirus 6 Cellular Receptor, on CD4+ T cells and Th2-type Immune Responses in Drug-induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F、Nakamura-Nishimura Y、Kanatani Y、Asada H
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: - 号: 6 ページ: adv00102-2
  • DOI: 10.2340/00015555-3465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms due to lamotrigine differs from that due to other drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Yasuya、Azukizawa Hiroaki、Asada Hideo、Niihara Hiroyuki、Morita Eishin、Yamauchi Teruo、Mizukawa Yoshiko、Kusakabe Yoshio、Numazawa Satoshi、Izumi Miki、Sueki Hirohiko、Watanabe Hideaki
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 3 ページ: 226-233
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14776
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Drug‐induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms or non‐drug‐related erythroderma with a persistent human herpesvirus 6 infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yasuhiro、Ogawa Kohei、Miyagawa Fumi、Azukizawa Hiroaki、Yoshikawa Tetsushi、Asada Hideo
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facial pustules due to drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms may histopathologically mimic eosinophilic pustular folliculitis: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Ogawa K, Mitsui Y, Miyamoto S, Nakamura-Nishimura Y, Nakanishi Y, Azukizawa H, Asada H
  • 雑誌名: J Cutan Pathol 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 363-367
  • DOI: 10.1111/cup.13428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of human herpesvirus 6B-derived microRNAs in the serum of patients with drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Miyashita K, Miyagawa F, Nakamura Y, Onmori R, Azukizawa H, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 98 号: 6 ページ: 612-613
  • DOI: 10.2340/00015555-2925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predisposition to multi-drug hypersensitivity after the administration of mogamulizumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Yamamoto Y, Sugano Y, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 号: 4 ページ: 526-528
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum thymus and activation-regulated chemokine is associated with the severity of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/drug-induced hypersensitivity syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Nishimura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Ommori R, Azukizawa H, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 178 号: 6 ページ: 1430-1432
  • DOI: 10.1111/bjd.16132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal lichen planus mimicking mucosal lesions in Stevens-Johnson syndrome after nivolumab therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Miyagawa F, Nakajima A, Ohyama S, Aoki Y, Nishikawa M, Nishimura Y, Hashimoto T, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venerol 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 687-688
  • DOI: 10.2340/00015555-3185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ラモトリギン内服開始5ヵ月後に発症し、薬剤性過敏症症候群と類似の病態を呈した薬疹の1例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 6.中島 杏奈, 菅野 百加, 小川 浩平, 宮川 史, 小豆澤 宏明, 浅田 秀夫
  • 雑誌名: 皮膚の科学 巻: 17 ページ: 210-215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominant contribution of CD4 T cells to human herpesvirus 6 (HHV-6) load in the peripheral blood of patients with drug-induced hypersensitivity syndrome and persistent HHV-6 Infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakamura Y, Ommori R, Miyashita K, Iioka H, Miyashita N, Nishikawa M, Himuro Y, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 98 号: 1 ページ: 146-148
  • DOI: 10.2340/00015555-2791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel interferon-γ enzyme-linked immunoSpot assay using activated cells for identifying hypersensitivity-inducing drug culprits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Kawase A, Azukizawa H, Hanafusa T, Nakagawa Y, Murota H, Sakaguchi S, Asada H, Katayama I
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 86 号: 3 ページ: 222-229
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DIHSの早期診断. (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 15 ページ: 77-80
• [雑誌論文] 薬剤性過敏症症候群とTARC (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 雑誌名: 臨床皮膚科 巻: 71 ページ: 66-69
• [学会発表] The characteristics of patients with persistent HHV-6 infection after drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DIHS/DRESS). (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Nakamura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Shobatake C, Ommori R, Azukizawa H.
  • 学会等名: 77th Annual Meeting of SID
  • 国際学会
• [学会発表] DIHSにおけるウイルス感染と免疫異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤性過敏症症候群のバイオマーカー～血清TARC値の有用性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] ステロイド治療に抵抗し、皮疹と発熱を繰り返した薬剤性過敏症症候群の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.金谷悠司、多良安紀子、有馬亜衣、正畠千夏、小川浩平、宮川史、浅田秀夫
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会
• [学会発表] 1.Serum thymus and activation-regulated chemokine(TARC) is a useful marker for assessing the clinical and immunological condition of DRESS/DIHS patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Ommori R, Azukizawa H, Asada H,
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 2.TARC in drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/drug-induced hypersensitivity syndrome（DRESS/DIHS）. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asada H
  • 学会等名: The 10th International Congress on Cutaneous Adverse Drug Reactions
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 3.薬剤性過敏症症候群における血清TARC 値の重症度予測マーカーとしての有用性の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村友紀、宮川史、宮下和也、小豆澤宏明、浅田秀夫
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 5.薬剤性過敏症症候群発症後にHHV-6 の持続感染をきたした症例の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫、西村友紀、宮下和也、宮川史、小豆澤宏明
  • 学会等名: 第90回日本皮膚科学会山梨地方会
• [学会発表] 6.薬剤性過敏症症候群のオーバーラップが疑われたStevens-Johnson 症候群の1 例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本祥子、真柴久実、西川美都子、小川浩平、宮川史、小豆澤宏明、浅田秀夫
  • 学会等名: 第48回日本皮膚免疫アレルギー学会
• [学会発表] 7.薬剤性過敏症症候群発症後にヒトヘルペスウイルス6 の持続感染をきたした症例の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村友紀、宮川史、宮下和也、小豆澤宏明、浅田秀夫
  • 学会等名: 第48回日本皮膚免疫アレルギー学会
• [学会発表] HHV-6-derived microRNAs in the serum/ PBMC of DIHS/DRESS patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Miyagawa F, Onmori R, Nakamura Y, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: The 47th Annual ESDR Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Utility of IFN-γ ELISpot assay using anti PD-L1 antibodies for identifying hypersensitivity-inducing drug culprits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawase A, Azukizawa H, Kato K, Katayama I, Asada H
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japanease Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] DIHS の経過中にCMV、アスペルギルス感染症を来した症例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有馬亜衣、宮下和也、西川美都子、小豆澤宏明、浅田秀夫
  • 学会等名: 第116回 日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 薬剤誘発IFN－y ELISpotにおける抗PD－L1抗体の有用性検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河瀬安紗美、小豆澤宏明、加藤健一、片山一朗、浅田秀夫
  • 学会等名: 第47回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
• [学会発表] 薬疹のバイオマーカー (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 47回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 招待講演
• [図書] ガイドライン外来診療2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 総ページ数: 663
  • 出版者: 日経メディカル開発