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エクソサイトのメカニズムの解明とそのアルツハイマー病治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17K10304
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 精神神経科学
研究機関国立研究開発法人国立長寿医療研究センター (2018-2019)
大阪大学 (2017)

研究代表者

福森 亮雄  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (00788185)

研究分担者 工藤 喬  大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 教授 (10273632)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードガンマセクレターゼ / アルツハイマー病 / γセクレターゼ / プレセニリン / アミロイド前駆体蛋白 / 非天然アミノ酸 / 光親和性クロスリンク / エクソサイト / ニカストリン / 膜内タンパク分解酵素
研究成果の概要

アルツハイマー病のAβの前駆体であるC99とはアミノ酸長が異なるだけのC83もγセクレターゼのエクソサイトと相互作用するが、その相互作用するアミノ酸残基が異なることを発見した。また、γセクレターゼ切断を強く阻害するC99の細胞外領域の変異体を探り、そのエクソサイトへの結合変化を観察した。さらにアルツハイマー病治療法開発の可能性を示唆する予備的データを得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

認知症、特に患者数の多いADの対策が急務である。新オレンジプラン/認知症大綱が発表され、社会全体で医療、介護やケアにも注力されつつある一方で、治療薬を開発し、病気を根本的に治療することも人々の生活の改善につながり、有効な対策となる。本研究をさらに発展させることで、これまで開発されてきたγセクレターゼ阻害剤の問題点を克服した新規AD治療薬の開発につながり、ADを根本的に治療できる可能性がある。そのことを通じて、認知症患者さんのクオリティーオブライフを改善できる可能性を秘めている。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] Ludwig-Maximilians University Munich/DZNE -Munich(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Interaction Between APOE Genotype and Diabetes in Cognitive Decline2020

    • 著者名/発表者名
      Shinohara M, Tashiro Y, Suzuki K, Fukumori A, Bu G, Sato N.
    • 雑誌名

      Alzheimers Dement (Amst) .

      巻: 12 ページ: 54-63

    • DOI

      10.1016/j.semcdb.2020.03.006

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Interaction between APOE genotype and diabetes in cognitive decline2020

    • 著者名/発表者名
      Shinohara Mitsuru、Tashiro Yoshitaka、Suzuki Kaoru、Fukumori Akio、Bu Guojun、Sato Naoyuki
    • 雑誌名

      Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring

      巻: 12 号: 1 ページ: 2425-2435

    • DOI

      10.1002/dad2.12006

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Aβ43-producing PS1 FAD mutants cause altered substrate interactions and respond to γ-secretase modulation.2020

    • 著者名/発表者名
      Trambauer J, Rodriguez Sarmiento RM, Fukumori A, Feederle R, Baumann K, Steiner H.
    • 雑誌名

      EMBO Rep.

      巻: 21 号: 1

    • DOI

      10.15252/embr.201947996

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Atherogenic LOX-1 signaling is controlled by SPPL2-mediated intramembrane proteolysis2019

    • 著者名/発表者名
      Mentrup Torben、Theodorou Kosta、Cabrera-Cabrera Florencia、Helbig Andreas O.、Happ Kathrin、Gijbels Marion、Gradtke Ann-Christine、Rabe Bjoern、Fukumori Akio、Steiner Harald、Tholey Andreas、Fluhrer Regina、Donners Marjo、Schroeder Bernd
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 216 号: 4 ページ: 807-830

    • DOI

      10.1084/jem.20171438

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Two Neuropsychiatric Cases Seropositive for Bornavirus Improved by Ribavirin2018

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Hidenori、Fukumori Akio、Mori Kohji、Honda Tomoyuki、Uema Takeshi、Tomonaga Keizo
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Infectious Diseases

      巻: 71 号: 5 ページ: 338-342

    • DOI

      10.7883/yoken.JJID.2017.585

    • NAID

      130007485755

    • ISSN
      1344-6304, 1884-2836
    • 年月日
      2018-09-30
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] γ-セクレターゼのエクソサイトでの基質認識はAPP C99の細胞外部位の立体構造変化に感受性がある。2018

    • 著者名/発表者名
      福森亮雄、 丸山理気、舟本聡、工藤喬、Harald Steiner
    • 学会等名
      第37回 日本認知症学会 学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Targeting APP substrate binding of γ-secretase as potential therapeuticapproach for Alzheimer's disease2018

    • 著者名/発表者名
      Akio Fukumori
    • 学会等名
      Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry 2018.
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2022-12-28  

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