マージナルドナー肝移植とMuse細胞移植を融合した新たな末期肝不全治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K10504
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宮城 重人 東北大学, 大学病院, 准教授 (00420042)
• 研究分担者: 後藤 昌史 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50400453) ; 戸子台 和哲 東北大学, 大学病院, 助教 (50581641) ; 原 康之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50636008) ; 中西 渉 東北大学, 大学病院, 助教 (50636024) ; 宮澤 恒持 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80757237)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: Muse細胞 / 心停止ドナーグラフト / 過小グラフト / 酸素化灌流 / 類洞微小循環 / 移植・再生医療

研究成果の概要

・ラットによるマージナルドナーグラフト＋細胞ブースト移植実験は、生存困難であった。このため正常肝のラット過小グラフト移植モデルを作成し、こちらにMuse 細胞のブースト移植をするモデルに変更した。
・30%過小グラフト肝移植＋細胞ブーストモデルについては安定して生存するようになった。ただし、細胞ブーストなしでも生存率や生化学検査結果が変わらないため、20％か小グラフとモデルに変更した。ブースト細胞数だが、Muse採取量に限界があるため、10万、40万、100万個の移植細胞数での効果を見たところ、40万個で優位に再生能力を発揮することがICG検査等で確認された。詳細は論文にて公表する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝不全治療における新たな手法、臓器移植と細胞移植のハイブリッド移植という新たな治療の臨床応用へのきっかけを作るこ事ができた。Muse細胞のすぐれた組織修復能力と抗炎症効果が確認でき、今後の再生医療におけるきっかけとなった。過小肝グラフト移植などにおける類洞内皮障害や門脈圧亢進症状（SFSS）の改善というレベルでの効果は、Museの組織修復能力は有効だと確認できた。今後の研究継続が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Strategy towards tailored donor tissue-specific pancreatic islet isolation (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yuki、Murayama Kazutaka、Fathi Ibrahim、Imura Takehiro、Yamagata Youhei、Watanabe Kimiko、Maeda Hiroshi、Inagaki Akiko、Igarashi Yasuhiro、Miyagi Shigehito、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Kamei Takashi、Unno Michiaki、Goto Masafumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 5 ページ: e0216136-e0216136
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simple and useful predictive assay for evaluating the quality of isolated hepatocytes for hepatocyte transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura M, Imura T, Inagaki A, Ogasawara H, Fukuoka K , Fathi I, Miyagi S, Ohashi K, Unno M, Kamei T, Satomi S, Goto M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6166-6166
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42720-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pediatric Living-Donor Liver Transplant Recipients without Transition After Reaching Adulthood (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi C1, Miyagi S1, Tokodai K1, Nakanishi W1, Nishimura R1, Goto M2, Unno M1, Kamei T1.
  • 雑誌名: Ann Transplant. 2019 Jan 8;24:18-24 巻: 24 ページ: 18-24
  • DOI: 10.12659/aot.911544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoprotective Effects of Mesenchymal Stem Cells During Liver Transplantation from Donors After Cardiac Death in Rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasajima H, Miyagi S, Kakizaki Y, Kamei T, Unno M, Satomi S, Goto M.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 2018 Nov;50(9):2815-2820. 巻: 50(9) 号: 9 ページ: 2815-2820
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.02.180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arterial Complication After Simultaneous Pancreas-Kidney Transplantation From an Abdominal Aortic Aneurysm Donor: A Case Report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Miyagi S, Maida K, Nakanishi W, Hara Y, Tokodai K, Nakanishi C, Umeda Y, Satomi S, Goto M, Unno M, Kamei T.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 2018 Nov;50(9):2891-2894. 巻: 50(9) 号: 9 ページ: 2891-2894
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.02.188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Splenectomy and Portal Vein Complications in Living Donor Liver Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Nakanishi C, Hara Y, Nakanishi W, Tokodai K, Shimizu K, Uematsu S, Kumata H, Kakizaki Y, Goto M, Kamei T, Unno M, Satomi S.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 2018 Nov;50(9):2611-2613. 巻: 50(9) 号: 9 ページ: 2611-2613
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.03.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Middle Hepatic Vein Tributaries Preserving Technique Until Just Before Graft Retrieval on Donors' Surgical Outcomes in Living Donor Liver Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa K, Miyagi S, Nakanishi C, Hara Y, Tokodai K, Nakanishi W, Uematsu S, Shimizu K, Goto M, Kamei T, Unno M.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 2018 Jun;50(5):1538-1543. 巻: 50(5) 号: 5 ページ: 1538-1543
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.02.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of short-term subnormothermic perfusion after cold preservation on liver grafts from donors after cardiac death: An ex vivo rat model (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Y, Miyagi S, Shimizu K, Miyazawa K, Nakanishi W, Tokodai K, Hara Y, Nakanishi C, Unno M, Kamei T, Goto M, Satomi S
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 102 号: 4 ページ: e147-e154
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000002080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Optimization of the Prevascularization Procedures for Improving Subcutaneous Islet Engraftment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uematsu SS, Inagaki A, Nakamura Y, Imura T, Igarashi Y, Fathi I, Miyagi S, Ohuchi N, Satomi S, Goto M.
  • 雑誌名: Transplantation. 2018 Mar;102(3):387-395 巻: 102(3) 号: 3 ページ: 387-395
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000001970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arterial and biliary complications after living donor liver transplantation: a single-center retrospective study and literature review. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Kakizaki Y, Shimizu K, Miyazawa K, Nakanishi W, Hara Y, Tokodai K, Nakanishi C, Kamei T, Ohuchi N, Satomi S.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 48(2) 号: 2 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1515-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Optimization of Short-Term Hepatocyte Preservation Before Transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka K, Inagaki A, Nakamura Y, Matsumura M, Yoshida S, Imura T, Igarashi Y, Miyagi S, Ohashi K, Enosawa S, Kamei T, Unno M, Ohuchi N, Satomi S, Goto M.
  • 雑誌名: Transplant Direct. 巻: 19;3(7) 号: 7 ページ: e176-e176
  • DOI: 10.1097/txd.0000000000000687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the Trough Level of Calcineurin Inhibitor on the Prevalence of Donor-Specific Human Leukocyte Antigen Antibodies During Long-Term Follow-Up After Pediatric Liver Transplantation: Antibody Strength and Complement-Binding Ability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokodai K, Miyagi S, Nakanishi C, Goto M, et al(total8, Second).
  • 雑誌名: Transplant Direct. 2017 Jul 11;3(8):e196. 巻: 3(8) 号: 8 ページ: e196-e196
  • DOI: 10.1097/txd.0000000000000713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] May Kidney Donor Profile Index (KDPI) Become the Predictive Factor after Simultaneous Pancreas-Kidney Transplantation from Marginal Donors? (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigehito Miyagi, Kazuaki Tokodai, Wataru Nakanishi, Ryuichi Nishimura, Atsushi Fujio, Yuta Kakizaki, Kengo Sasaki, Hideaki Sasajima, Michiaki Unno, Takashi Kamei and Masafumi Goto.
  • 学会等名: International Pancreas & Islet Transplant Association (IPITA) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The Risks of Living Donor Liver Transplantation Using Small-for-size Grafts (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigehito Miyagi, Yoshihiro Shono, Kazuaki Tokodai, Wataru Nakanishi, Ryuichi Nishimura, Atsushi Fujio, Kengo Sasaki, Yuki Miyazaki, Yuta Kakizaki, Hideaki Sasajima, Michiaki Unno and Takashi Kamei.
  • 学会等名: Congress of Asian Society of Transplantation (CAST) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The Cytoprotective Effects of Mesenchymal Stem Cells during Liver Transplantation from Donors after Cardiac Death in Swine (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Sasajima1, Shigehito Miyagi1, Yuta Kakizaki1, Syuhei Yamada1,Takashi Kamei1, Michiaki Unno1, and Masafumi Goto2
  • 学会等名: Congress of Asian Society of Transplantation (CAST) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Successful experiences of ABO incompatible adult liver transplantation: recipient's preoperative IgG titer was 1:4096 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikatsu Saitoh1）, Shigehito Miyagi1), Kazuaki Tokodai1）, Wataru Nakanishi1）, Ryuichi Nishimura1）, Atsushi Fujio1）, Takashi Kamei1）, Michiaki Unno1）, Masafumi Goto1
  • 学会等名: Congress of Asian Society of Transplantation (CAST) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The Effects of Short-Term Normothermic and Subnormothermic Perfusion after Cold Preservation on Liver Transplantation from Donors after Cardiac Death (2019)
  • 著者名/発表者名: Syuhei Yamada1, Shigehito Miyagi1, Yasuyuki Hara1, Yuta Kakizaki1, Hideaki Sasajima1, Keisei Fujimori1, Takashi Kamei1, Michiaki Unno1 and Masafumi Goto2.
  • 学会等名: Congress of Asian Society of Transplantation (CAST) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Liver transplantation experiment of pig model for clinical surgeons (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuehi Yamada, Yuta kakizaki, Shigehito Miyagi, Kazuaki Tokodai, Wataru Nakanishi, Ryuichi Nishimura,Atsushi Fujio, Takeshi Naito, Unno Michiaki, Takashi Kamei
  • 学会等名: 日本消化器外科学会
• [学会発表] Liver transplantation for the patients with multiple laparotomies including Kasai’s carryover cases (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigehito Miyagi, Kazuaki Tokodai, Wataru Nakanishi, Ryuichi Nishimura, Atsushi Fujio, Kengo Sasaki, Yuki Miyazaki, Hideaki Sasajima, Takeshi Naito, Takashi Kamei and Michiaki Unno.
  • 学会等名: 日本消化器外科学会
• [学会発表] SustainableでAttractiveな 肝胆膵移植外科医育成体制の構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮城重人、戸子台和哲、中西渉、西村隆一、藤尾淳、 佐々木健吾、宮崎勇希、笹嶋秀憲、 内藤剛、亀井尚、海野倫明
  • 学会等名: 日本肝移植学会
• [学会発表] 肝動脈・門脈再建困難症例に対する再建戦略とpitfall (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮城重人、戸子台和哲、中西渉、西村隆一、藤尾淳、佐々木健吾、宮崎勇希、笹嶋秀憲 亀井尚、海野倫明
  • 学会等名: 日本肝移植学会
• [学会発表] 血液型不適合肝移植の現状と リスクファクターの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮城重人、戸子台和哲、中西渉、西村隆一、藤尾淳、 佐々木健吾、宮崎勇希、柿崎裕太 後藤昌史、亀井尚、海野倫明
  • 学会等名: 日本移植学会
• [学会発表] The risk factors for portal vein thrombosis after living donor liver transplantation in adults (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigehito Miyagi, Chikashi Nakanishi, Yasuyuki Hara, Wataru Nakanishi, Kazuaki Tokodai, Kenji Shimizu, Satomi Uematsu, Hiroyuki Kumata, Yuta Kakizaki, Masafumi Goto, Susumu Satomi, Michiaki Unno and Takashi Kamei.
  • 学会等名: 27th International Congress of The Transplantation Society
  • 国際学会
• [学会発表] The optimization of the hepatocyte surface modification procedures in terms of heparin and apyrase for improving hepatocyte engraftment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Ogasawara1, Yuji Teramura2,3, Takehiro Imura4, Akiko Inagaki4, Yoshikatsu Saito1, Muneyuki Matsumura1, Kengo Fukuoka1, Ibrahim Fathi4, Shigehito Miyagi1, Kristina Nilsson3, Kazuo Ohashi5, Michiaki Unno1, Takashi Kamei1, Susumu Satomi1, Bo Nilsson3, Elisabet Gustafson6, Masafumi Goto1,2
  • 学会等名: 27th International Congress of The Transplantation Society
  • 国際学会
• [学会発表] A comparison of the transplant efficiency between intraportal and intrasplenic procedures in hepatocyte transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Ogasawara1, Akiko Inagaki2, Takehiro Imura2, Yoshikatsu Saito1, Muneyuki Matsumura1, Kengo Fukuoka1, Ibrahim Fathi2, Shigehito Miyagi1, Kazuo Ohashi3, Michiaki Unno1, Takashi Kamei1, Susumu Satomi1 and Masafumi Goto1,2
  • 学会等名: 27th International Congress of The Transplantation Society
  • 国際学会
• [学会発表] 心停止下摘出肝グラフトに対する移植前室温酸素化灌流の臓器保存効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柿﨑裕太，宮城重人，清水健司，熊田博之， 松村宗幸，宮﨑勇希，福岡健吾，植松智海，原康之，戸子台和哲，中西史，海野倫明，亀井尚
  • 学会等名: 日本外科学会
• [学会発表] 生体肝移植における微小胆管に対する顕微鏡下胆道再建法の短期成績及び胆道狭窄の危険因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮城重人、中西史、戸子台和哲、原康之、中西渉、西村隆一、 清水健司、福岡健吾、松村宗幸、熊田博之、 里見進、亀井尚、海野倫明
  • 学会等名: 日本肝移植研究会
• [学会発表] 脳死肝摘出オールジャパン体制は是か否か―肝膵腎移植を同チームで施行する立場から (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮城重人、戸子台和哲、中西 渉、西村隆一、藤尾淳、佐々木健吾、福岡健吾、 熊田博之、柿崎裕太、藤盛啓成、後藤昌史、亀井尚、海野倫明
  • 学会等名: 日本移植学会
• [学会発表] 膵島との共移植が肝細胞生着へ及ぼす影響に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純健1), 稲垣明子2), 猪村武弘2), 猪村梢2), Ibrahim Fathi2), 小笠原弘之1), 宮城重人1), 亀井尚1), 海野倫明1), 安波洋一3), 後藤昌史2)
  • 学会等名: 日本臓器保存生物医学会
• [学会発表] 大動物を用いた心停止ドナー肝グラフトに対する間葉系幹細胞による保護効果の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹嶋秀憲, 宮城重人, 柿崎裕太
  • 学会等名: 日本臓器保存生物医学会
• [学会発表] The Cytoprotective Effects of Mesenchymal Stem Cells on Liver Transplantation from Donors after Cardiac Death (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Sasajima1, Shigehito Miyagi1, Yuta Kakizaki1, Takashi Kamei1, Michiaki Unno1, Susumu Satomi1, and Masafumi Goto
  • 学会等名: 15th Congress of the Asian Society of Transplantation (CAST)
• [学会発表] Effect of the middle hepatic vein tributaries preserving technique just until graft retrieving on donors' surgical outcomes in living donor liver transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Koji Miyazwa, Shigehito Miyagi, Chikashi Nakanishi, Yasuyuki Hara, Kazuaki Tokodai, Wataru Nakanishi, et al (total11, second).
  • 学会等名: 15th Congress of the Asian Society of Transplantation (CAST)
• [学会発表] 移植前肝細胞におけるviability評価法としてのADP/ATP assayの有用性に関する検証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 宗幸, 猪村 武弘, 小笠原 弘之, 福岡 健吾, 稲垣 明子, 宮城 重人, 海野 倫明, 亀井 尚, 里見 進, 後藤 昌史
  • 学会等名: 日本臓器保存生物医学会
• [学会発表] 心停止ドナー肝グラフトに対する 間葉系幹細胞による保護効果の検証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹嶋 秀憲 宮城 重人
  • 学会等名: 日本臓器保存生物医学会
• [学会発表] ブタ心停止ドナーモデルにおける肝移植前酸素化室温灌流の臓器保存効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柿﨑裕太，宮城重人，清水健司，熊田博之，松村宗幸，宮﨑勇希，福岡健吾，植松智海，原康之，中西史，海野倫明，亀井尚
  • 学会等名: 日本移植学会