核Notchを標的とするガンマセクレターゼ阻害による大腸癌治療

• 研究課題/領域番号: 17K10621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 野澤 宏彰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
• 研究分担者: 川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80571942) ; 畑 啓介 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60526755) ; 渡邉 聡明 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80210920) ; 石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 大腸癌 / ガンマセクレターゼ / ガンマセクレターゼ阻害剤 / Notch / γセクレターゼ阻害 / Jagged-1

研究成果の概要

Notchの細胞膜におけるcleavageにかかわるガンマセクレターゼ阻害が腫瘍抑制の標的となりうるのではないかという仮説を検証するべく大腸癌細胞株CaCO2,LoVoを用いてガンマセクレターゼ阻害剤(GSI)を投与し、Notch3の局在が核から細胞質に移動することが示された。次にquantitative RT-PCR法にて、GSI投与でGSI非投与群に比べHey1,Hey2, Hes1, Ki-67の発現が低下することが示された。さらに動物実験も行い、大腸癌細胞株をヌードマウス側腹部皮下に投与してできたxenograftが、GSI投与で腫瘍サイズの増加が抑えられる傾向を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸癌患者における予後不良因子である核Notch発現について、その細胞膜におけるcleavageにかかわるガンマセクレターゼを阻害することが新規治療となるかを検証する目的で、in vitro, in vivoでその抗腫瘍効果を検証した。大腸癌細胞やマウスでの実験レベルにとどまるが、GSI投与が実際に細胞増殖を抑制し、細胞増殖に関わる分子の発現を低下させ、さらに生体における腫瘍の発育を抑制する傾向が示された。したがってNotchを高発現しているような大腸癌患者において、GSIは新規治療の１つとなりうる可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Postoperative chemotherapy is associated with prognosis of stage IV colorectal cancer treated with preoperative chemotherapy/chemoradiotherapy and curative resection (2020)
  • 著者名/発表者名: 6)Nozawa H, Sonoda H, Ishii H, Emoto S, Murono K, Kaneko M, Sasaki K, Nishikawa T, Shuno Y, Tanaka T, Kawai K, Hata K, Ishihara S.
  • 雑誌名: Int J Colorectal Dis 巻: 35 号: 1 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1007/s00384-019-03461-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic role of mammalian target of rapamycin signaling activation by chemoradiotherapy in advanced rectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: 4)Shiratori H, Kawai K, Okada M, Nozawa H, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Shuno Y, Sasaki K, Kaneko M, Murono K, Emoto S, Ishii H, Sonoda H, Ushiku T, Ishihara S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press 号: 4 ページ: 1291-1302
  • DOI: 10.1111/cas.14332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated perineural invasion in colitis-associated cancer -;a retrospective cohort study- (2019)
  • 著者名/発表者名: 15)Nozawa H, Hata K, Ushiku T, Kawai K, Tanaka T, Shuno Y, Nishikawa T, Sasaki K, Emoto S, Kaneko M, Murono K, Sonoda H, Ishihara S
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 号: 42 ページ: e17570-e17570
  • DOI: 10.1097/md.0000000000017570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obstruction is associated with perineural invasion in T3/T4 colon cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 24)Nozawa H, Morikawa T, Kawai K, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Sasaki K, Shuno Y, Kaneko M, Hiyoshi M, Murono K, Emoto S, Sonoda H, Fukayama M, Ishihara S
  • 雑誌名: Colorectal Dis 巻: 21 号: 8 ページ: 917-924
  • DOI: 10.1111/codi.14655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant chemotherapy improves prognosis of resectable stage IV colorectal cancer: A comparative study using inverse probability of treatment weighting. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa H, Takiyama H, Hasegawa K, Kawai K, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Sasaki K, Kaneko M, Murono K, Emoto S, Sonoda H, Nakajima J.
  • 雑誌名: Ther Adv Med Oncol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obstruction is associated with perineural invasion in T3/T4 colon cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa H, Morikawa T, Kawai K, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Sasaki K, Shuno Y, Kaneko M, Hiyoshi M, Murono K, Emoto S, Sonoda H, Fukayama M, Ishihara S.
  • 雑誌名: Colorectal Dis 巻: in press
  • 査読あり
• [学会発表] Accelerated perineural invasion in colitis-associated cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa H, Ushiku T, Nishikawa T, Ishihara S.
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Risk factors and therapeutic significance for inguinal lymph node metastasis in advanced lower rectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa H, Shiratori H, Kawai K, Hata K, Tanaka T, Nishikawa T, Shuno Y, Sasaki K, Kaneko M, Emoto S, Murono K, Sonoda H, Ishii H, Ishihara S.
  • 学会等名: ASCO 2019 Breakthrough: A Global Summit for Oncology Innovators.
  • 国際学会
• [学会発表] ステント治療を行った大腸癌の病理に端を発した神経周囲侵襲のリスク因子に関する研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野澤宏彰、園田洋史、舘川裕一、畑啓介、川合一茂、田中敏明、秀野泰隆、西川武司、佐々木和人、金子学、江本成伸、室野浩司、石井博章、石原聡一郎
  • 学会等名: 日本臨床外科学会総会