KPCLマウス用いた免疫細胞誘導性PSC基質リモデリングの解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 17K10700
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876)
• 研究分担者: 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵星細胞 / リモデリング / 癌微小環境 / 膵微小環境 / 癌間質相互作用 / 免疫細胞

研究成果の概要

膵癌組織に豊富な細胞外マトリックスのリモデリングが癌浸潤や転移に関わることに着目し、膵星細胞を中心に基質リモデリングの解析を行った。
膵星細胞と微小環境との関わりとしては、膵星細胞のEndo180の発現と細胞外マトリックスの関係、MMP2分泌やMMP2受容体MT1MMP発現と基底膜浸潤や基質リモデリングの関係、ERK1/2とEMT・オートファジー・癌細胞浸潤の関係を明らかにした。
加えて、脂肪幹細胞由来間質細胞が基質密度や膵癌浸潤にもたらす影響や、リンパ管の単層環状欠陥形成に対し膵癌細胞のS100P発現が及ぼす影響を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は、罹患者数と死亡者数がほぼ同数の極めて難治性の癌で、5年生存率は約7%と極めて予後不良な疾患であり、その診断法や治療法の新規開発は、社会的要請度・緊急性が高い。
本研究においては、細胞外マトリックスの新たなリモデリング機構としての脂肪幹細胞の働きや、膵癌細胞のリンパ管浸潤の機序などにも着目し、解析を重ねた。
それぞれにおいて基質リモデリングや上皮間葉転換などを介する癌細胞浸潤の抑制を誘導しうる有望な治療標的を各種同定するに至ったことは、膵癌治療に対する学術的、社会的要請に応じる結果が得られたといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of ERK1/2 in cancer-associated pancreatic stellate cells suppresses cancer?stromal interaction and metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Zilong、Ohuchida Kenoki、Fei Shuang、Zheng Biao、Guan Weiyu、Feng Haimin、Kibe Shin、Ando Yohei、Koikawa Kazuhiro、Abe Toshiya、Iwamoto Chika、Shindo Koji、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Miyasaka Yoshihiro、Ohtsuka Takao、Mizumoto Kazuhiro、Hashizume Makoto、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 221-221
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1226-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S100P regulates the collective invasion of pancreatic cancer cells into the lymphatic endothelial monolayer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Ohuchida K, Yonenaga A, Sagara A, Ando Y, Kibe S, Takesue S, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Shido K, Miyoshi K, Nakata K, Moriyama T, Miyasaka Y, Inoue S, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 55 ページ: 211-222
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K、Ohuchida K、Ando Y、Kibe S、Nakayama H、Takesue S、Endo S、Abe T、Okumura T、Iwamoto C、Moriyama T、Nakata K、Miyasaka Y、Ohtsuka T、Nagai E、Mizumoto K、Hashizume M、Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 425 ページ: 65-77
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.03.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose tissue-derived stromal cells are sources of cancer-associated fibroblasts and enhance tumor progression by dense collagen matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Kibe S, Iwamoto C, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Sada M, Horioka K, Mochidome N, Arita M, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 号: 6 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.1002/ijc.31775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵癌リンパ節転移におけるcollective cell invasion 制御因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中山宏道、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、武居晋、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] S100Pが癌細胞塊のリンパ管内皮層へのクリアランスに関与しリンパ節転移に関わる (2019)
  • 著者名/発表者名: 中山宏道、大内田研宙、相良亜希子、米永晃子、安藤陽平、岐部晋、武居晋、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、藤田逸人、永井俊太郎、岡部安博、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Takesue S, Endo S, Abe T, Okumura T, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas 2018
  • 国際学会
• [学会発表] BM-derived cells differentiated into multilineage hematopoietic cells regulate invasion and proliferation of pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Ohuchida K, Okumura T, Koikawa K, Takesue S, Nakayama H, Endo S, Kibe S, Ando Y, Shindo K, Nakata K, Miyawaki K, Murata M, Akashi K, Nakamura M, Hashizume M
  • 学会等名: Pancreas 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Fat tissue and pancreatic parenchyma play different roles in pancreatic cancer invasion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohuchida K, Kibe S, Okumura T, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 膵星細胞が誘導する新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会