急性大動脈解離の病態におけるPCSK9の役割

• 研究課題/領域番号: 17K10765
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 心臓血管外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 飯田 泰功 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (50408134)
• 研究分担者: 田中 宏樹 浜松医科大学, 医学部, 特任研究員 (50456563)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 大動脈解離 / 炎症 / 脂質異常症 / PSCK9 / 急性大動脈解離 / PCSK9 / 薬物療法 / 抗凝固療法 / 脂質代謝異常 / 外科 / 薬理学 / 酵素

研究成果の概要

ヒト大動脈解離の血管壁組織の病理学、組織学的検討を行い、特に中膜でPCSK9が過剰に発現していることを確認した。さらに、PCSK9の分泌が、中膜平滑筋細胞の中でも特に合成型平滑筋細胞由来であることを発見し、報告した。これは国内外で初の知見である。
また、マウスの大動脈解離モデルは、当初一般的であったが、ベースとなる脂質異常症マウスがApoEノックアウトであり、人ではType III脂質異常症で、かなり稀な病型であった。そこで、Type IIa(ヒトにおける最も一般的な脂質異常症)となるマウスを作成し、このマウスに昨年度と同様の実験的操作を行い、大動脈解離を誘発させた。この知見も国内外初であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今まで大動脈解離は動脈硬化が原因と言われ続けてきたが、虚血性心疾患や、閉塞性動脈硬化症など、血管が「狭く」なる(狭窄)を引き起こす原因も動脈硬化と言われており、血管が「裂ける」疾患と病因が同じであることはおかしいと考えてきた。この研究を通して、大動脈解離と「炎症」との関係が明らかとなり、炎症が動脈壁の特に中膜に及んでいることが分かった。動脈硬化は主に内膜に病変を認めることから考えると、この研究成果は今後動脈解離の研究において有意義なものとなると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The Role of Animal Models in Elucidating the Etiology and Pathology of Abdominal Aortic Aneurysms: Development of a Novel Rupture Mechanism Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki、Zaima Nobuhiro、Kugo Hirona、Yata Tatsuro、Iida Yasunori、Hashimoto Keisuke、Miyamoto Chie、Sasaki Takeshi、Sano Hideto、Suzuki Yuko、Moriyama Tatsuya、Shimizu Hideyuki、Inuzuka Kazunori、Urano Tetsumei、Unno Naoki
  • 雑誌名: Annals of Vascular Surgery 巻: 63 ページ: 382-390
  • DOI: 10.1016/j.avsg.2019.08.082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-A or its Receptor Activity Suppresses Experimental Aneurysm Progression in the Aortic Elastase Infusion Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu B, Iida Y, Glover KJ, Ge Y, Wang Y, Xuan H, Hu X, Tanaka H, Wang W, Fujimura N, Miyata M, Shoji T, Guo J, Zheng X, Gerritsen M, Kuo C, Michie SA, Dalman RL
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 39 号: 8 ページ: 1652-1666
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.312497
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Patterns of aortic remodelling after total arch replacement with frozen elephant trunk for acute aortic dissection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Fujii S, Shimizu H, Sawa S.
  • 雑誌名: Interact Cardiovasc Thorac Surg. 巻: 29 号: 6 ページ: 923-929
  • DOI: 10.1093/icvts/ivz185
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Optimal Time for Pharmacological Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Sawa S, Shimizu H.
  • 雑誌名: Curr Drug Targets. 巻: 19 号: 11 ページ: 1297-1301
  • DOI: 10.2174/1389450119666171227225008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated Plasma Levels of LDL Cholesterol Promote Dissecting Thoracic Aortic Aneurysms in Angiotensin II-Induced Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Iida Y, Iwaki T, Suzuki Y, Sano H, Miyajima C, Zaima N, Sasaki T, Sumioka A, Hakamata S, Shimizu H, Umemura K, Urano T.
  • 雑誌名: Ann Vasc Surg. 巻: 48 ページ: 204-213
  • DOI: 10.1016/j.avsg.2017.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic and therapeutic significance of angiotensin II type I receptor in abdominal aortic aneurysms (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu B, Xuan H, Iida Y, Miyata M, Dalman RL.
  • 雑誌名: Curr Drug Targets 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1318-1326
  • DOI: 10.2174/1389450119666180122155642
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Is Associated with Degenerating Adipocytes in Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki、Inuzuka Kazunori、Iida Yasunori、Shimizu Hideyuki、Unno Naoki、Urano Tetsumei
  • 雑誌名: Journal of Oleo Science 巻: 67 号: 10 ページ: 1355-1360
  • DOI: 10.5650/jos.ess18131
  • NAID: 130007497383
  • ISSN: 1345-8957, 1347-3352
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PC194 Ectopic Expression of Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 by Smooth Muscular Cells Contributes to Aortic Dissection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Tanaka H, Urano T, Unno N, Shimizu H.
  • 雑誌名: J Vasc Surg 巻: 65(6) ページ: 195-203
  • DOI: 10.1016/j.avsg.2017.10.005
  • 査読あり
• [学会発表] Acute aortic dissection and anticoagulant therapy: possibilities as novel therapeutic targets (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Iida, Hiroki Tanaka, Tetsumei Urano, Hideyuki Shimizu
  • 学会等名: ESVS 33rd Annual Meeting Hamburg
  • 国際学会
• [学会発表] 抗凝固療法が致死的大動脈解離の発症を抑制する：大動脈解離モデルマウスによる実験的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯田泰功、田中宏樹、志水秀行、浦野哲盟
  • 学会等名: 2019年11月2日 第72回日本胸部外科学会学術総会
• [学会発表] High Plasma Levels of Low-density Lipoprotein-Cholesterol Accelerate Dissecting Aortic Aneurysms in Angiotensin II-induced Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Tanaka H, Sawa S, Shimuzu H
  • 学会等名: Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Plasminogen activator inhibitor type 1 promote experimental aortic dissection in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Tanaka H, Urano T, Sawa S, Shimizu H
  • 学会等名: International Meeting for Aortic Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Ectopic expression of proproteinconvertase subtilisinkexintype 9 by smooth muscular cells contributes to aortic dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Iida, Hiroki Tanaka, Hideto Sano, Yuko Suzuki, Hideyuki Shimizu, Tetsumei Urano
  • 学会等名: Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology
  • 国際学会