関節リウマチ患者由来の滑膜、軟骨細胞における活性酸素種産生と関節破壊機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11032
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 中島 新 東邦大学, 医学部, 准教授 (60583995)
• 研究分担者: 中川 晃一 東邦大学, 医学部, 教授 (30400823)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 酸化ストレス / 寛解予測 / バイオマーカー / 関節破壊 / 活性酸素種 / トシリズマブ / 整形外科学

研究成果の概要

血中酸化代謝産物の総称reactive oxygen metabolites (ROM)が、IL-6受容体抗体であるトシリズマブ(TCZ)投与中の関節リウマチ(RA)患者の寛解予測になるかを検討した。TCZ投与後12週で、DAS寛解群は非寛解群に比べてROMが有意に低値であった(p<0.01)。12週のROM値と52週DAS寛解のROC曲線は、AUC: 0.735 (感度70.0%、特異度72.2%)、カットオフ値は305.5 U.Carrであった。多変量解析の結果、12週のROMは52週のDAS寛解の独立した因子であった(オッズ比: 6.067、95%信頼区画: 1.305-28.203）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IL-6受容体抗体のトシリズマブ(TCZ)は関節リウマチ(RA)患者に広く使用されているバイオ製剤である。しかしながら、TCZはCRPなどの急性反応物質の産生を強力に抑制する。このため実臨床ではCRPと臨床症状との乖離が見られることがあり、寛解予測のためのバイオマーカーの開発が望まれている。
本研究の結果、TCZ治療開始後12週における血中酸化ストレスマーカーであるROMが52週のDAS寛解を予測することが明らかとなった。治療効果判定にしばしば用いられるCRP, MMP-3はDAS寛解とは関連がなかったことから、ROMはTCZ治療早期寛解予測のバイオマーカーとして有用と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Three-year clinical and radiological results of a cruciate-retaining type of the knee prosthesis with anatomical geometry developed in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Arata、Yamada Manabu、Sonobe Masato、Akatsu Yorikazu、Saito Masahiko、Yamamoto Keiichiro、Saito Junya、Norimoto Masaki、Koyama Keita、Takahashi Hiroshi、Aoki Yasuchika、Suguro Toru、Nakagawa Koichi
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 22 号: 1 ページ: 241-241
  • DOI: 10.1186/s12891-021-04114-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical Treatment for Atlantoaxial Rotatory Fixation in an Adult With Spastic Torticollis: A Case Report (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Takahashi H, Saito J, Aoki Y, Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Yamada M, Yanagisawa K, Shiga Y, Inage K, Orita S, Eguchi Y, Maki S, Furuya T, Akazawa T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 20 ページ: 30046-30046
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2020.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of biological agents on synovial tissues from patients with rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota A, Suguro T, Nakajima A, Sonobe M, Tsuchiya K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 30 号: 2 ページ: 282-286
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1583783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting clinical outcomes after total knee arthroplasty from preoperative radiographic factors of the knee osteoarthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Toguchi K, Nakajima A (corresponding author), Akatsu Y, Sonobe M, Yamada M, Takahashi H, Saito J, Aoki Y, Suguro T, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 21 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12891-019-3029-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 酸化ストレスマーカーd-ROMsは骨質を評価するバイオマーカーとなりうるか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郞，中野志保，船登 規孝，中川晃一
  • 雑誌名: 関節の外科 巻: 47 ページ: 5-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集「リウマチと整形外科」下肢の手術の適応と実際① 股関節・膝関節の人工関節全置換術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 新，園部正人，中川晃一
  • 雑誌名: 関節外科 巻: 39 ページ: 66-74
• [雑誌論文] 多剤耐性淋菌による化膿性膝関節炎の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野志保, 赤津頼一, 中島 新, 園部正人, 高橋 宏, 齋藤淳哉, 山田 学, 戸口 郁, 秋山友紀, 岩井達則, 柳澤啓太, 中川晃一
  • 雑誌名: 日本関節病学会誌 巻: 39 ページ: 101-104
  • NAID: 130007837096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Oxidative Stress Influences Neurological Recovery After Surgery to Treat Acutely Worsening Symptoms of Compression Myelopathy: A Cross-Sectional Human Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Aoki Y, Saito J, Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Taniguchi S, Yamada M, Koyama K, Akiyama Y, Shiga Y, Inage K, Orita S, Eguchi Y, Maki S, Furuya T, Akazawa T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 20 号: 1 ページ: 589-589
  • DOI: 10.1186/s12891-019-2966-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum levels of reactive oxygen metabolites at 12 weeks during tocilizumab therapy are predictive of 52 weeks-disease activity score-remission in patients with rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Terayama K, Sonobe M, Aoki Y, Takahashi H, Akatsu Y, Saito J, Taniguchi S, Yamada M, Kubota A, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Rheumatol 巻: 3 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s41927-019-0096-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Superior graft maturation after anatomical double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction using the transtibial drilling technique compared to the transportal technique (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nakajima A, Sonobe M, Takahashi H, Akatsu Y, Inaoka T, Iwasaki J, Morikawa T, Watanabe A, Aoki Y, Sasho T, Nakagawa K
  • 雑誌名: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 巻: 27 号: 8 ページ: 2468-2477
  • DOI: 10.1007/s00167-018-5240-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for radiographic progression of large joint damage in patients with rheumatoid arthritis treated with biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs): results of 3 to 4 years of follow-up (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Terayama K, Sonobe M, Aoki Y, Takahashi H, Akatsu Y, Taniguchi S, Yamada M, Kubota A, Nakagawa K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 29 号: 6 ページ: 903-909
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1532544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intradural metastasis to the cauda equina found as the initial presentation of breast cancer: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Takahashi H, Inoue M, Okawa A, Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Saito J, Taniguchi S, Yamada M, Yamamoto K, Aoki Y, Furuya T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 220-220
  • DOI: 10.1186/s13256-019-2155-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TKA症例におけるDVTの術前保有率と術後新規発生率の年齢別調査 －85歳以上の超高齢者の特徴－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，高橋 宏，赤津頼一，齊藤淳哉，山田 学，戸口 郁，坂本卓弥，秋山友紀，岩井達則，中野志保，栁澤啓太，中川晃一
  • 雑誌名: 日本人工関節学会誌 巻: 49 ページ: 493-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチ患者の外反膝発症メカニズムに関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，中村卓司，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郞，中野志保，勝呂 徹，中川晃一
  • 雑誌名: 関節の外科 巻: 46 ページ: 119-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチ患者の下肢アライメントに影響する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，中村卓司，高橋 宏，赤津頼一，齊藤淳哉，山田 学，戸口 郁，中野志保，中川晃一
  • 雑誌名: 日本関節病学会誌 巻: 38 ページ: 479-484
  • NAID: 130007837117
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大腿骨内側顆と滑車部の軟骨損傷に対し自家培養軟骨(JACC)移植術および高位脛骨骨切り術を施行した1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山友紀，赤津頼一，中島 新，園部正人，高橋 宏，齋藤淳哉，山田 学，戸口 郁，岩井達則，中野志保，柳沢啓太，中川晃一
  • 雑誌名: 関東膝を語る会会誌 巻: 35 ページ: 34-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] 人工膝関節置換術の関節縫合にbarbed sutureを施行し，術後膝伸展機構の破綻をきたした2例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤津 頼一, 中島 新，園部 正人，高橋 宏，齊藤 淳哉，山田 学，戸口 郁，岩井達則，中野 志保，中川 晃一
  • 雑誌名: 日本関節病学会誌 巻: 38 ページ: 493-497
  • NAID: 130007837123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological analysis and biomechanical evaluation of fatty infiltration after rotator cuff tear and suprascapular nerve injury in a rat model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Ochiai N, Nakajima A, Sasho T, Kenmoku T, Yamaguchi T, Kijima T, Hashimoto E, Sasaki Y, Ohtori S
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 23 号: 5 ページ: 834-841
  • DOI: 10.1016/j.jos.2018.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical treatment for dropped head syndrome with cervical spondylotic amyotrophy: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi S, Takahashi H, Aoki Y, Nakajima A, Terajima F, Sonobe M, Akatsu Y, Yamada M, Furuya T, Koda M, Yamazaki M, Ohtori S, Nakagawa K
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 11 号: 1 ページ: 500-500
  • DOI: 10.1186/s13104-018-3612-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between limb alignment and patient-reported outcomes after total knee arthroplasty using an implant that reproduces anatomical geometry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Sonobe M, Akatsu Y, Aoki Y, Takahashi H, Suguro T, Nakagawa K
  • 雑誌名: J Orthop Surg Res 巻: 13 号: 1 ページ: 320-320
  • DOI: 10.1186/s13018-018-1030-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axonal damage is remarkable in patients with acutely worsening symptom of compression myelopathy: biomarkers in cerebrospinal fluid samples. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Aoki Y, Nakajima A, Sonobe M, Terajima F, Saito M, Miyamoto T, Koyama K, Yamamoto K, Furuya T, Koda M, Ohtori S, Yamazaki M, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Eur Spine J 巻: Epub ahead of print 号: 8 ページ: 1824-1830
  • DOI: 10.1007/s00586-018-5549-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of reactive oxygen metabolites (ROM) at 12 weeks of treatment with biologic agents for rheumatoid arthritis is a novel predictor for 52-week remission. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Aoki Y, Sonobe M, Takahashi H, Saito M, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clinic Rheumatol 巻: 36 号: 2 ページ: 309-315
  • DOI: 10.1007/s10067-016-3479-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Health assessment questionnaire-disability index (HAQ-DI) score at the start of biological disease-modifying antirheumatic drug (bDMARD) therapy is associated with radiographic progression of large joint damage in patients with rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Aoki Y, Terayama K, Sonobe M, Takahashi H, Saito M, Nakagawa K
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 27 号: 6 ページ: 967-972
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1294302
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム１「リウマチ性疾患におけるインプラント周囲骨折」－超高齢社会に備えてー：TKAインプラント周囲骨折の現状と今後の対策 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、山田 学、山本景一郎、谷口慎治、中野志保、中川晃一、勝呂 徹
  • 学会等名: 日本リウマチの外科学会
• [学会発表] 人工膝関節置換術後のkneelingに関与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、赤津頼一、山田 学、高橋 宏、齊藤淳哉、坂本卓弥、秋山友紀、柳澤啓太、船登規孝、勝呂 徹、中川晃一
  • 学会等名: 日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 人工膝関節置換術後のkneelingに関与する因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 新，園部正人，赤津頼一，山田 学，高橋 宏，斎藤淳哉，坂本卓弥，秋山友紀，柳澤啓太，船登規孝，勝呂 徹，中川晃一
  • 学会等名: 第50回日本人工関節学会
• [学会発表] トシリズマブ投与後12週の血中酸化ストレスマーカーROMは52週のDAS寛解を予測しうる. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、高橋 宏、谷口慎治、山田 学、中野志保、中川晃一
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] Windswept deformityに対し両側同時人工膝関節置換術を施行した関節リウマチの1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野志保, 中島 新, 園部正人, 高橋 宏, 谷口慎治, 山田 学, 中川 晃一
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 生理的な関節面を再現する人工膝関節置換術後の下肢アライメントと患者立脚型評価の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、赤津頼一、山田 学、高橋 宏、齊藤淳哉、坂本卓弥、秋山友紀、柳澤啓太、船登規孝、勝呂 徹、中川晃一
  • 学会等名: 第92回 日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] Windswept deformityに対し両側同時TKAを施行した関節リウマチの1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野志保, 中島 新, 園部正人, 谷口慎治, 山田 学, 勝呂 徹，中川 晃一
  • 学会等名: 第48回日本リウマチの外科学会
• [学会発表] 生物学的製剤開始3年後の大関節破壊進行とその予測因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島 新，園部正人，高橋 宏，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郎，中野志保，中川晃一
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 血中酸化ストレスマーカーROMはトシリズマブ治療早期の優れた寛解予測因子である (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島 新，園部正人，高橋 宏，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郎，中野志保，中川晃一
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチに対する膝蓋骨置換および非置換人工膝関節置換術の比較検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 園部正人，中島 新，高橋 宏，谷口慎治，山田 学，小山慶太，山本景一郎，勝呂 徹，中川晃一
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] RAに神経病性関節症を合併した高度足関節破壊の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中野志保、中島 新、園部正人、高橋 宏、谷口慎治、中川晃一
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 整形外科医だからこそ気付かなければならない「普通と違う」腰背部痛 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川晃一，中島 新
  • 学会等名: 日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 生物学的製剤投与後12週の血中酸化ストレス(ROM)の臨床的寛解予測因子としての可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、高橋 宏、谷口慎治、小山慶太、山本景一郎、中川晃一
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
• [学会発表] 生物学的製剤開始時のHAQはRA患者の大関節破壊進行と関連する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島 新、園部正人、高橋 宏、谷口慎治、小山慶太、山本景一郎、中川晃一
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
• [学会発表] Clinical significance of serum levels of ROM at 12 weeks during treatment with biologic agents as a predictor for the 52-week remission (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Sonobe M, Nakagawa K
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [図書] レジデント・コンパス 整形外科編 第３版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島 新
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: ライフ・サイエンス
  • ISBN: 9784898015872