腎細胞癌のmTOR阻害剤耐性における癌幹細胞の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11121
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 沼倉 一幸 秋田大学, 医学部附属病院, 講師 (90566415)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 腎細胞癌 / 癌幹細胞 / mTOR阻害薬 / Aldehyde dehydrogenase / 脂肪由来幹細胞 / PI-3K / 泌尿器科 / mTOR

研究成果の概要

786-O PARと比較して786-O ESTは有意にEVEに対して耐性であり(IC50: 9.9uM vs. 5.6nM)、癌幹細胞の特性を示すtumor sphere の形成能を獲得した(45.8 vs 6.3, p < 0.001)。また、786-O ESTは放射線に対する交差耐性を認めた(area % of colony at 4Gy RTx: 3.02% vs 0.55%, p = 0.01)。ALDH陽性の細胞数は増加しており(28.1% vs 0.3%, p < 0.001)、ALDHの特異的阻害剤であるdisulfiramの投与により、細胞分裂能は抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

mTORi耐性RCCにおいて癌幹細胞特性が有意に亢進していることが明らかになった。ALDHは癌幹細胞の維持する上で重要な役割を果たしており、mTORi耐性克服の標的となる可能性がある

研究成果

• [雑誌論文] First-line axitinib therapy is less effective in metastatic renal cell carcinoma with spindle histology (2020)
  • 著者名/発表者名: Numakura Kazuyuki、Kobayashi Mizuki、Muto Yumina、Sekine Yuya、Takahashi Makoto、Kashima Soki、Yamamoto Ryohei、Koizumi Atsushi、Nara Taketoshi、Saito Mitsuru、Narita Shintaro、Nanjyo Hiroshi、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20089-20089
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77135-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robotic-assisted laparoscopic partial nephrectomy for renal cell carcinoma in horseshoe kidney: a hybrid technique with conventional laparoscopic surgery (2020)
  • 著者名/発表者名: Numakura Kazuyuki、Muto Yumina、Yamamoto Ryohei、Koizumi Atsushi、Nara Taketoshi、Kanda Sohei、Saito Mitsuru、Narita Shintaro、Inoue Takamitsu、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: International Cancer Conference Journal 巻: 9 号: 4 ページ: 199-202
  • DOI: 10.1007/s13691-020-00420-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of nivolumab for renal cell carcinoma in patients over 75?years old from multiple Japanese institutes (2020)
  • 著者名/発表者名: Numakura Kazuyuki、Kobayashi Mizuki、Hatakeyama Shingo、Naito Sei、Horikawa Yohei、Tanaka Toshikazu、Kamada Sachiko、Muto Yumina、Yamamoto Ryohei、Koizumi Atsushi、Nara Taketoshi、Kanda Sohei、Saito Mitsuru、Narita Shintaro、Inoue Takamitsu、Shimoda Naotake、Tsuchiya Norihiko、Ohyama Chikara、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 号: 8 ページ: 1543-1550
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01693-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robot-assisted laparoscopic pyeloplasty for ureteropelvic junction obstruction with duplex system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Numakura K, Muto Y, Saito M, Narita S, Inoue T, Habuchi T.
  • 雑誌名: Urol Case Rep 巻: 30 ページ: 101138-101138
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2020.101138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overweight Patients Less Improved Kidney Function After Laparoscopic Surgery for Adrenocortical Adenoma With Excess Cortisol Secretion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numakura K, Nara T, Kanda S, Saito M, Narita S, Inoue T, Habuchi T.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne). 巻: 10 ページ: 572-572
  • DOI: 10.3389/fendo.2019.00572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of anti-PD-1 antibody nivolumab in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective multicenter analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numakura K, Horikawa Y, Kamada S, Koizumi A, Nara T, Chiba S, Kanda S, Saito M, Narita S, Inoue T, Shimoda N, Habuchi T.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 11 ページ: 320-324
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of pharmacokinetics of sunitinib malate and N-desethyl-sunitinib plasma concentrations for treatment outcome in metastatic renal cell carcinoma patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Numakura Kazuyuki、Fujiyama Nobuhiro、Takahashi Makoto、Igarashi Ryoma、Tsuruta Hiroshi、Maeno Atsushi、Huang Mingguo、Saito Mitsuru、Narita Shintaro、Inoue Takamitsu、Satoh Shigeru、Tsuchiya Norihiko、Niioka Takenori、Miura Masatomo、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 38 ページ: 25277-25284
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of pharmacokinetics of sunitinib malate and N-desethyl-sunitinib plasma concentrations for treatment outcome in metastatic renal cell carcinoma patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Numakura, Nobuhiro Fujiyama, Makoto Takahashi, Ryoma Igarashi, Hiroshi Tsuruta, Atsushi Maeno, Mingguo Huang, Mitsuru Saito, Shintaro Narita, Takamitsu Inoue, Shigeru Satoh, Norihiko Tsuchiya, Takenori Niioka, Masatomo Miura and Tomonori Habuchi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Panel discussion on renal cell cancer: How do you treat this patient? (2019)
  • 著者名/発表者名: Numakura ,K
  • 学会等名: The 34th Annual European Association of Urology Congress, March, Barcelona, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical implications of pharmacokinetics of sunitinib malate and N-desethyl-sunitinib plasma concentrations for treatment outcome in metastatic renal cell carcinoma patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Numakura, K., Fujiyama, N., Takahashi, M., Igarashi, R., Nara, T., Chiba, S., Kanda, S., Saito, M., Narita, S., Inoue, T., Habuchi, T
  • 学会等名: The 34th Annual European Association of Urology Congress, March, Barcelona, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of genetic polymorphisms of vascular endothelial related genes on clinical outcome of axitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Numakura, K., Igarashi, R., Takahashi, M., Nara, T., Chiba, S., Kanda, S., Saito, M., Narita, S., Inoue, T., Habuchi, T.
  • 学会等名: The 34th Annual European Association of Urology Congress, March, Barcelona, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] CLINICAL IMPLICATIONS OF SUNITINIB AND N-DESETHYL-SUNITINIB PLASMA CONCENTRATIONS FOR TREATMENT OUTCOME IN METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA PATIENTS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numakura, K., Fujiyama, N., Takahashi, M., Tsuruta, H., Maeno, A., Saito, M., Inoue, T., Narita, S., Huang, M., Satoh, S., Niioka, T., Miura, M., Habuchi, T.
  • 学会等名: 34th Annual EAU Congress in Barcelona, 15 - 20 March 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer stem cell feature can induce resistance to mTOR inhibitors via the Notch pathway in renal cell carcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numakura, K., Novac, J., Pignon, J. C., Choueiri, T., Sabina, S.
  • 学会等名: The 113th Annual Meeting of the American Urological Association, May, San Francisco, CA, USA
  • 国際学会