去勢抵抗性前立腺癌のメタボローム解析を基にした新規診断法と創薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K11125
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 坂本 信一 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (70422235)
• 研究分担者: 今村 有佑 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (10568629) ; 安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054) ; 高山 達也 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90324350)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 去勢抵抗性 / アミノ酸トランスポーター / テストステロン / 前立腺がん / メタボローム / 血清テストステロン / 予後 / cf DNA / AR増幅 / バイオバンク / 血清 / タンパク質 / メタボロミクス / マーカー

研究成果の概要

前立腺癌において、メタボロームの制御因子であるアミノ酸トランスポータであるLAT1とヘテロダイマーを形成する4F2hcの腫瘍増殖における重要性を同定 した。前立腺全摘標本における4F2hcの発現は、PSA再発と関連（P＝0.0035）。4F2hcの高発現は、the clinical tumors stage (p= 0.0255) とGleason score (p= 0.0035)と関連した。Si4F2hcは、G0/G1 Arrestに関連し、MAPKとAKTのリン酸化を抑制した。Si4F2hcのRNA Seq解析から、下流シグナルとしてSKP-2蛋白を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前立腺癌におけるアミノ酸トランスポータ―LAT1/4F2hcの臨床的、基礎医学的意義を証明した。以前は、LAT1からの側面しか解析されていない中、結合蛋白である4F2hcの重要性を世界で初めて証明した。　また、LAT1阻害剤は前臨床段階でPhase I試験が終了し、Phase II試験を去勢抵抗性前立腺癌において計画している。今回の結果は、今後の臨床試験の申請に活用されると思われる。
平行して行った血清テストステロン値と去勢抵抗性前立腺癌患者の予後予測因子としての有用性の検討は、血清テストステロンの高低により新規AR剤か化学療法を選択すべきか示唆される実臨床に応用可能な内容であった。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of L-type amino acid transporter 1 as a molecular target for prognostic and therapeutic indicators in bladder carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maimaiti M, Sakamoto S, Yamada Y, Sugiura M, Rii J, Takeuchi N, Imamura Y, Furihata T, Ando K, Higuchi K, Xu M, Sazuka T, Nakamura K, Kaneda A, Kanai Y, Kyprianou N, Ikehara Y, Anzai N, Ichikawa T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1292-1292
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58136-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] How many bone metastases may be defined as high‐volume metastatic prostate cancer in Asians: A retrospective multicenter cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yasutaka、Sakamoto Shinichi、Rii Junryo、Yamamoto Satoshi、Kamada Shuhei、Imamura Yusuke、Nakamura Kazuyoshi、Komiya Akira、Nakatsu Hiroomi、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: The Prostate 巻: 80 号: 5 ページ: 559-569
  • DOI: 10.1002/pros.23958
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Current status of circulating tumor cell androgen receptor splice variant-7 in metastatic castration-resistant prostate cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S
  • 雑誌名: Annals of Translational Medicine, 巻: 7 ページ: S375-S375
  • DOI: 10.21037/atm.2019.12.137
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Higher serum testosterone levels predict poor prognosis in castration‐resistant prostate cancer patients treated with docetaxel (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando Keisuke、Sakamoto Shinichi、Takeshita Nobushige、Fujimoto Ayumi、Maimaiti Maihulan、Saito Shinpei、Sanjyon Pae、Imamura Yusuke、Sato Nobuo、Komiya Akira、Akakura Koichiro、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: The Prostate 巻: 80 号: 3 ページ: 247-255
  • DOI: 10.1002/pros.23938
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation between Automated Bone Scan Index Change after Cabazitaxel and Survival among Men with Castration-Resistant Prostate Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Yasuhide、Sakamoto Shinichi、Kawahara Takashi、Uemura Koichi、Yokomizo Yumiko、Uemura Hiroji
  • 雑誌名: Urologia Internationalis 巻: 103 号: 3 ページ: 279-284
  • DOI: 10.1159/000502655
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Higher Serum Testosterone Levels Associated with Favorable Prognosis in Enzalutamide- and Abiraterone-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Shinichi、Maimaiti Maihulan、Xu Minhui、Kamada Shuhei、Yamada Yasutaka、Kitoh Hiroki、Matsumoto Hiroaki、Takeuchi Nobuyoshi、Higuchi Kosuke、Uchida Haruhito A.、Komiya Akira、Nagata Maki、Nakatsu Hiroomi、Matsuyama Hideyasu、Akakura Koichiro、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 4 ページ: 489-489
  • DOI: 10.3390/jcm8040489
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of pre-miR-532 (miR-532-5p and miR-532-3p) in regulation of gene expression and molecular pathogenesis in renal cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Arai T, Kato M, Kojima S, Sakamoto S, Komiya A, Naya Y, Ichikawa T, Seki N.
  • 雑誌名: American Journal of Clinical and Experimental Urology 巻: 7 ページ: 11-30
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment strategy for metastatic prostate cancer with extremely high PSA level: reconsidering the value of vintage therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Shinichi、Yamada Yasutaka、Amiya Yoshiyasu、Sasaki Makoto、Shima Takayuki、Komiya Akira、Suzuki Noriyuki、Akakura Koichiro、Ichikawa Tomohiko、Nakatsu Hiroomi
  • 雑誌名: Asian Journal of Andrology 巻: 20 号: 5 ページ: 432-432
  • DOI: 10.4103/aja.aja_24_18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial Comment to Local treatment for metastatic prostate cancer: A systematic review (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Shinichi
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 25 号: 5 ページ: 403-404
  • DOI: 10.1111/iju.13588
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biparametric Prostate Imaging, the Reporting and Data System, Version 2, and International Society of Urological Pathology Grade Predict for Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi N, Sakamoto S, Nishiyama A, Horikoshi T, Yamada Y, Iizuka J, Maimaiti M, Imamura Y, Kawamura K, Imamoto T, Komiya A, Ikehara Y, Akakura K, Ichikawa T.
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: 「印刷中」 号: 4 ページ: e817-e829
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2018.02.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Duration of androgen deprivation therapy and nadir of testosterone at 20 ng/dL predict testosterone recovery to supracastrate level in prostate cancer patients who received external beam radiotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takei A, Sakamoto S, Wakai K, Tamura T, Imamura Y, Xu M, Maimaiti M, Kawamura K, Imamoto T, Komiya A, Akakura K, Ichikawa T.
  • 雑誌名: Int J Urol. 巻: 25 号: 4 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1111/iju.13521
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Testosterone Reduction of 480 ng/dL Predicts Favorable Prognosis of Japanese Men With Advanced Prostate Cancer Treated With Androgen-Deprivation Therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Sakamoto S, Minhui X, Tamura T, Otsuka K, Sato K, Maimaiti M, Kamada S, Takei A, Fuse M, Kawamura K, Imamoto T, Komiya A, Akakura K, Ichikawa T.
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: 15 号: 6 ページ: e1107-e1115
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2017.07.023
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 逐次療法下における去勢抵抗性前立腺癌患者cfDNA中アンドロゲン受容体増幅の臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本信一
  • 学会等名: Liquid Biopsy研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic Significance of AR amplification in cell-free DNA of castration-resistant prostate cancer patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本信一
  • 学会等名: 3rd Asian Urological Oncology Forum and 12th Annual Meeting of TUOA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Precision Medicine in Prostate Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本信一
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] PC localized prostate cancer treatment of Choice, Controversial Urology Issue (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本信一
  • 学会等名: 11th annual meeting of Taiwan Urological Oncology Association（TUOA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PC-Localized prostate cancer treatment choice (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Sakamoto
  • 学会等名: 2nd AUOF and the 11th annual meeting official Invitation of TUOA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Treatment strategy of Japanese advanced prostate cancer patients based on serum testosterone level (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Sakamoto
  • 学会等名: The Japan Society of Andrology The37th
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 前立腺がんの個別化治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本信一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Testosterone Reduction of 480 ng/dL Predicts Favorable Prognosis of Japanese Men With Advanced Prostate Cancer Treated With Androgen-Deprivation Therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Sakamoto, Satoshi Yamamoto,Koji Kawamura,Takashi Imamoto, Akira Komiya, Tomohiko Ichikawa
  • 学会等名: アメリカ泌尿器科学会
  • 国際学会
• [学会発表] Management of androgen based therapy in prostate cancer, Unique characteristics of Japanese Cystinuria patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Sakamoto
  • 学会等名: Taiwan urological oncology association (TUOA) meeting 24th-25th February 2018 Tungs' Taichung MetroHarbor Hospital Taichung Taiwan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Treatment strategy of prostate cancer based on testosterone level, (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Sakamoto
  • 学会等名: Asia Urological Oncology Forum 19th August 2017 Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital,Kaohsiung, Taiwan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Beyond the PSA in treating PC patients (2017)
  • 著者名/発表者名: ;Shinichi Sakamoto
  • 学会等名: Taiwan Maple Urology Association (TMUA) meeting 7th April 2017 Taipei, Janssen Medical Education 8th April 2017 Kaohsiung
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 前立腺癌MRI診断の最先端 MRIによる前立腺癌被膜外浸潤の予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本信一
  • 総ページ数: 1335
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
  • ISBN: 9784865173451