結膜線維芽細胞における慢性炎症型の表現型獲得に必要なエピジェネティクス機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11500
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 日本薬科大学 (2018-2019); 国立研究開発法人国立成育医療研究センター (2017)
• 研究代表者: 岡田 直子 日本薬科大学, 薬学部, 助教 (50636165)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: エピジェネティクス / ペリオスチン / 重症アレルギー性結膜炎 / 線維芽細胞 / アレルギー性結膜炎

研究成果の概要

重症アレルギー性角結膜炎は結膜の強い炎症や線維化を主体とする難治性の疾患であるが、その機序は不明である。申請者はこれまでに患者由来の結膜線維芽細胞に着目し、遺伝子発現パターンを比較解析したところ、患者由来結膜線維芽細胞ではペリオスチン遺伝子が無刺激状態において有意に高発現し、継代培養後にも発現が維持されることを見出している。本研究成果では、重症アレルギー性眼疾患由来の結膜線維芽細胞におけるペリオスチン高発現には、ヒストンのメチル化状態にかかわる酵素によるエピジェネティクス誘導が重要な役割をもつこと、これを制御することでペリオスチン高発現を抑制できることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

線維芽細胞はがんや関節リウマチなど様々な慢性炎症疾患において、炎症局所の微小環境中での様々なストレスに応答し、細胞のエピジェネティック変化が誘導されることで、慢性炎症を引き起こすことが数多く報告されている。一方、アレルギー疾患においては、炎症組織中の細胞を採取・評価できる疾患が少なく、検討が進んでいない。本研究では結膜線維芽細胞を用いて、慢性炎症型の表現型獲得とその維持のために重要なエピジェネティクスのメカニズムとその制御法を初めて解明した。またエピジェネティクス制御化合物は、眼アレルギーに限らず、炎症メカニズムが類似した疾患における治癒困難な線維化に対し、新たな治療法となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Docosahexaenoic Acid on Chemokine Expression in Human Conjunctival Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Yazu Hiroyuki、Fukagawa Kazumi、Okada Naoko、Fujishima Hiroshi
  • 雑誌名: Current Eye Research 巻: 45 号: 1 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1080/02713683.2019.1648832
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Cytokine-Stimulation and Pharmacologic Intervention on PGE2 Production in Primary Human Conjunctival and Corneal Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Eisuke、Yazu Hiroyuki、Satake Yoshiyuki、Fukagawa Kazumi、Aketa Naohiko、Murat Dogru、Okada Naoko、Fujishima Hiroshi
  • 雑誌名: Ocular Immunology and Inflammation 巻: 28 号: 3 ページ: 384-390
  • DOI: 10.1080/09273948.2019.1595669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of human regulatory innate lymphoid cells from group 2 innate lymphoid cells by retinoic acid (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Kubo T, Ruckert B, Ravindran A, Soyka M, Rinaldi A, Sugita K, Wawrzyniak M, Wawrzyniak P, Motomura K, Tamari M, Orimo K, Okada N, Arae K, Saito K, Altunbulakli C, Castro-Giner F, Tan G, Neumann A, Sudo K, O’Mahony L, Honda K, Nakae S, Saito H, Mjösberg J, Nilsson G, Matsumoto K, Akdis M, Akdis CA
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: in press 号: 6 ページ: 2190-2201
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.12.1018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The efficacy of 0.1% tacrolimus ophthalmic suspension in the treatment of severe atopic keratoconjunctivitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yazu Hiroyuki、Shimizu Eisuke、Aketa Naohiko、Dogru Murat、Okada Naoko、Fukagawa Kazumi、Fujishima Hiroshi
  • 雑誌名: Annals of Allergy, Asthma & Immunology 巻: 122 号: 4 ページ: 387-392.e1
  • DOI: 10.1016/j.anai.2019.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] JESREC score and mucosal eosinophilia can predict entnotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Haruna S
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 46 号: 3 ページ: 374-383
  • DOI: 10.1016/j.anl.2018.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chitin promotes antigen-specific Th2 cell-mediated murine asthma through induction of IL-33-mediated IL-1β production by DCs (2018)
  • 著者名/発表者名: Arae Ken、Morita Hideaki、Unno Hirotoshi、Motomura Kenichiro、Toyama Sumika、Okada Naoko、Ohno Tatsukuni、Tamari Masato、Orimo Keisuke、Mishima Yuko、Suto Hajime、Okumura Ko、Sudo Katsuko、Miyazawa Hiroshi、Taguchi Haruhiko、Saito Hirohisa、Matsumoto Kenji、Nakae Susumu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11721-11721
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30259-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of suitable reference genes for RT-qPCR studies in chronic rhinosinusitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Okada N, Yoshikawa M, Asaka D, Kuboki A, Kojima H, Tanaka Y, Haruna SI.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 1568-1568
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19834-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct gene expression profiles and regulation networks of nasal polyps in eosinophilic and non-eosinophilic chronic rhinosinusitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada N, Nakayama T, Asaka D, Inoue N, Tsurumoto T, Takaishi S, Otori N, Kojima H, Matsuda A, Oboki K, Saito H, Matsumoto K, Yoshikawa M.
  • 雑誌名: Int Forum Allergy Rhinol. 巻: 8 号: 5 ページ: 592-604
  • DOI: 10.1002/alr.22083
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rho-associated coiled-coil containing kinases (ROCK) inhibitor, Y-27632, enhances adhesion, viability and differentiation of human term placenta-derived trophoblasts in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Motomura, Naoko Okada, Hideaki Morita, Mariko Hara, Masato Tamari, Keisuke Orimo, Go Matsuda, Ken-Ichi Imadome, Akio Matsuda, Takeshi Nagamatsu, Mikiya Fujieda, Haruhiko Sago, Hirohisa Saito, and Kenji Matsumoto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: in press 号: 5 ページ: e0177994-e0177994
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177994
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of acute type A aortic dissection combined with in vitro assessment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Futamura K, Arakawa M, Okada N, Emrich F, Okamura H, Sato T, Shudo Y, Koyano TK, Yamaguchi A, Adachi H, Matsuda A, Kawahito K, Matsumoto K, Fischbein MP.
  • 雑誌名: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 巻: 52 号: 4 ページ: 810-817
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezx095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restoration of Tear Secretion in a Murine Dry Eye Model by Oral Administration of Palmitoleic Acid (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Shigeru、Kimura Yuki、Mori Daisuke、Imada Toshihiro、Izuta Yusuke、Shibuya Michiko、Sakaguchi Hisayo、Oonishi Erina、Okada Naoko、Matsumoto Kenji、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 9 号: 4 ページ: 364-364
  • DOI: 10.3390/nu9040364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophilic esophagitis versus proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia: Transcriptome analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoda T, Matsuda A, Nomura I, Okada N, Orihara K, Mikami H, Ishimura N, Ishihara S, Matsumoto K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 2010-2013
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human eosinophils constitutively express a unique serine protease, PRSS33 (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Okada N, Matsuda A, Morita H, Saito H, Fujisawa T, Nakae S, Karasuyama H, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 66 号: 3 ページ: 463-471
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.01.001
  • NAID: 130005858869
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Up-regulation of periostin production in tears of allergic ocular disease patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada N., Fujishima H., Fukagawa K., Ono J., Matsuda A., Saito H., Matsumoto K., Izuhara K.
  • 学会等名: KAAACI-KAPARD-WPAS-INTERASMA Joint Congress
  • 国際学会
• [学会発表] アレルギー性結膜炎の診断における涙液ペリオスチン測定の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田直子
  • 学会等名: 第1回日本眼科アレルギー学会学術集会
• [学会発表] 好酸球性副鼻腔炎における遺伝子発現プロファイル解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田直子、中山次久、浅香大也、井上なつき、松本健治、吉川 衛
  • 学会等名: 第36回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
• [学会発表] 涙液中ぺリオスチンについて (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田直子
  • 学会等名: 第4回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 涙液中のペリオスチンについて (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田直子
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
  • 招待講演