| 研究課題/領域番号 |
17K11578
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
救急医学
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
手嶋 泰之 大分大学, 医学部, 講師 (10457608)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 低ナトリウム / 心筋虚血再灌流障害 / 活性酸素種 / 低ナトリウム血症 / 虚血再灌流障害 / カルシウム過負荷 / 慢性心不全 / 細胞内カルシウム過負荷 |
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| 研究実績の概要 |
心不全においては低ナトリウム血症が惹起されやすいことが知られており、予後への影響も指摘されている。また低ナトリウム血症は酸化ストレスを増加させることが報告されている。本研究では低ナトリウム濃度への曝露による心筋細胞内の活性酸素種（ROS）量の変化と心筋虚血耐性への影響について検討する。
培養心筋細胞を用いた実験では、新生仔ラットを初代培養し、正常ナトリウム濃度群（140mEq/L）と110,120,130mEq/Lの各低ナトリウム濃度群に割り付けし、それぞれ24時間もしくは72時間曝露した。低ナトリウム濃度に72時間曝露した心筋細胞では正常ナトリウム濃度群に比べROS量が有意に増加した。各低ナトリウム濃度曝露により細胞内カルシウム濃度が上昇し、CaMKIIの活性化を認めた。形態学的評価では、24時間低ナトリウム濃度に曝露した細胞ではミトコンドリアが膨化し、クリステの破壊像が認められた。また酸化ストレス刺激に対しより脆弱であった。以上の結果より、低ナトリウム濃度への曝露により酸化ストレスに対する心筋細胞の脆弱性が亢進した。その機序として細胞内カルシウム濃度の上昇とCaMKIIの活性化を介したROS量の増加が関与することが示唆された。この結果を生体において確認するため、動物モデル作製を行った。成獣ラットに低ナトリウム食とフロセミド（100mg/kg）を4週間経口投与し低ナトリウム血症を誘導した。ランゲンドルフ心臓灌流装置を用いて心臓を低酸素に暴露した結果、低ナトリウム血症モデルでは左室内圧の回復が減弱しており、心筋梗塞領域の拡大を認めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで培養細胞を用いた実験を主に行い、低ナトリウム曝露による活性酸素種の増加、カルシウム過負荷を認めた。さらに細胞の脆弱性が亢進するデータも得られた。現在、低ナトリウム血症動物モデルを作製し心筋への直接の影響、虚血再灌流への脆弱性、メカニズム解析に取り組んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
培養細胞を用いた実験結果をもとに、低ナトリウム動物モデルを作製し、虚血再灌流障害への脆弱性について検討している。さらにメカニズムとして培養心筋細胞と同様に活性酸素種の増加、カルシウム過負荷が関与するか検証する。
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