コレステロールアシル転移酵素を標的とした炎症性骨破壊抑制方法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K11993
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 歯周治療系歯学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 坂井 信裕 昭和大学, 歯学部, 講師 (90286849)
• 研究分担者: 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058) ; 古賀 貴子 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (90451905)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 脂質代謝 / 骨代謝 / 破骨細胞 / 骨密度 / 象牙質 / 骨芽細胞 / 歯学 / 再生医学 / 薬理学

研究成果の概要

近年、新規脂質代謝改善薬としてコレステロールアシル転移酵素（ACAT）のアイソザイム ACAT2の新しい分子を標的とする選択的阻害薬が創製された。歯周病原因菌が心疾患や動脈硬化症に関連性があることが知られているが、ACAT2選択的阻害薬が脂質代謝改善薬として脂質代謝改善および炎症性骨破壊抑制作用を示すか解析した。その結果、ACAT2阻害薬は脂質マーカーを有意に減少させた。破骨細胞、骨芽細胞ともに分化の影響はなく、実験的卵巣摘出術(OVX)マウスにおいても、骨量増加作用は認めることは出来なかった。一方で高脂肪食を長期に摂餌したマウスでは切歯の象牙質肥厚による歯髄狭窄が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規脂質代謝改善薬としてコレステロールアシル転移酵素（ACAT）のアイソザイム ACAT2を選択的に阻害する薬はスタチンと同程度に脂質代謝を改善できたことから新規脂質代謝改善薬として期待が高まる。これまでに脂質代謝改善であるスタチンには骨形成促進作用が報告され、骨粗鬆症治療薬として期待されたが効果は低かった。ACAT2阻害薬も破骨細胞の分化抑制を示したが動物実験においては骨形成作用は示さなかった。しかし骨代謝には影響を起こさず脂質代謝を改善できる新規薬と認可に向け、開発を進めることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of lipid metabolism on mouse incisor dentinogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki, Y., Sakai, N., Miyazaki, T., Hosonuma, M., Sato, Y., Karakawa, A., Chatani, M., Myers, M., Suzawa, T., Negishi-Koga, T., Kamijo, R., Miyazaki, A., Maruoka, Y., Takami, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5102-5102
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61978-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara S, Sakai N, Handa K, Yamakawa T, Chatani M, Karakawa A, Azetsua Y, Munakata M, Ozeki M, Negishi-Koga T, Takami M
  • 雑誌名: J. Oral Biosciences 巻: S1349-0079(20) ページ: 30046-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • 著者名/発表者名: Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • 雑誌名: Bone 巻: 133 ページ: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Singleton-Merten Syndrome-like Skeletal Abnormalities in Mice with Constitutively Activated MDA5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Soda Nobumasa、Sakai Nobuhiro、Kato Hiroki、Takami Masamichi、Fujita Takashi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 203 号: 5 ページ: 1356-1368
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological Effects of Anti-RANKL Antibody and Zoledronic Acid on Growth and Tooth Eruption in Growing Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Isawa M, Karakawa, Sakai N, Nishina S, Kuritani M, Chatani M, Negishi-Koga T, Sato M, Inoue M, Shimada Y, Takami M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 19895-19895
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56151-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone loss caused by dopaminergic degeneration and levodopa treatment in Parkinson’s disease model mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Handa Kazuaki、Kiyohara Shuichi、Yamakawa Tomoyuki、Ishikawa Koji、Hosonuma Masahiro、Sakai Nobuhiro、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Tsuji Mayumi、Inagaki Katsunori、Kiuchi Yuji、Takami Masamichi、Negishi-Koga Takako
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13768-13768
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50336-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with synthetic glucocorticoid impairs bone metabolism, as revealed by in vivo imaging of osteoblasts and osteoclasts in medaka fish (2019)
  • 著者名/発表者名: Azetsu, Y., Chatani M, Dodo Y, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Takami M
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 118 ページ: 109101-109101
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypergravity induces vertebrae and otolith deformation in medaka fish (2019)
  • 著者名/発表者名: Chatani M, Mitsuhashi A, Dodo Y, Sakai N, and Takami M
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｐａｃｅ 巻: 33 号: 0 ページ: 12-17
  • DOI: 10.2187/bss.33.12
  • NAID: 130007705239
  • ISSN: 0914-9201, 1349-967X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-mouse RANKL Antibodies Inhibit Alveolar Bone Destruction in Periodontitis Model Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuritani M, Sakai N, Karakawa A, Isawa M, Chatani M, Negishi-Koga T, Funatsu T, Takami M.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 637-643
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00026
  • NAID: 130006602562
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological effects of anti-RANKL antibody administration in pregnant mice and their newborns. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamatsu N, Sakai N, Karakawa A, Kouyama N, Sato Y, Inagaki K, Kiuchi Y, Oguchi K, Negishi-Koga T, Takami M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 491 号: 3 ページ: 614-621
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.07.154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Hepatocyte growth factor(HGF)/ c-MET シグナル阻害は 単球遊走を介した関節リウマチの骨破壊を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 細沼雅弘，坂井信裕，黒滝優太朗，佐藤ゆり絵，古屋秀和，磯崎健男，古賀貴子，辻まゆみ，木内祐二，笠間毅，髙見正道
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会ウィンタースクール
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは切歯の象牙質肥厚を伴う歯髄狭窄を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太郎，坂井信裕，宮崎拓郎，細沼雅弘，佐藤ゆり絵，唐川亜希子，茶谷昌宏，マイヤース三恵，須澤徹夫，根岸（古賀） 貴子，上條竜太郎，宮崎章，髙見正道，丸岡靖史
  • 学会等名: 第66回昭和大学学士会総会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨密度の減少を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗、坂井信裕、佐藤ゆり絵、唐川亜希子、茶谷昌弘、古賀貴子、丸岡靖史、高見正道
  • 学会等名: 第61回日本歯科基礎医学会
• [学会発表] 光－電子相関顕微鏡法（CLEM）と集束イオンビーム走査電子顕微鏡（FIB-SEM）を用いた破骨細胞の三次元構造解析により示唆させる新たな骨吸収機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細沼雅弘，坂井信裕，高木孝士，松島英輝，武部明，木内祐二，髙見正道
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第62回シンポジウム
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨量減少を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗, 坂井信裕, 佐藤ゆり絵, 唐川亜希子, 茶谷昌弘, 古賀貴子, 高見正道
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] MDA5の恒常的活性化がもたらすシングレトン・マートン症候群様の骨形成異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 早田信正, 坂井信裕, 加藤博己, 高見正道, 藤田尚志
  • 学会等名: 第６回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と切歯の歯髄腔狭窄を発症する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗, 坂井信裕, 浅井英之, 小野山薫, 白倉香子, 菊池真理子, 三宅理子, 高見正道, 丸岡靖史
  • 学会等名: 第73回日本口腔科学会
• [学会発表] 関節リウマチの滑膜におけるHepatocyte growth factor (HGF)の発現と病的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細沼雅弘，磯崎健男，古屋秀和，黒滝優太朗，佐藤ゆり絵，坂井信裕，茶谷昌宏，唐川亜希子，古賀貴子，高見正道，辻まゆみ，木内祐二
  • 学会等名: 第26回HAB研究機構学術年会
• [学会発表] 脂質代謝は歯と骨の恒常性維持を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗、坂井信裕、細沼雅弘、古賀貴子、唐川亜希子、茶谷 昌宏、マイヤース三恵、丸岡靖史，高見正道
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] レドックスに関連する脂質代謝調節分子が細胞機能に及ぼす影響の解析 -２報- (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂井信裕，黒滝優太郎，丸岡靖史，宮崎拓郎，宮崎 章，沼澤聡，高見正道
  • 学会等名: 平成30年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業研究成果報告会・シンポジウム
• [学会発表] 高脂肪食を摂餌したマウスの切歯は伸長速度の低下と歯髄狭窄を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗, 坂井信裕、白倉香子、菊池真理子、松井庄平、三宅理子、松浦光洋、マイヤース三恵、高見正道、丸岡靖史
  • 学会等名: 第28回日本有病者歯科医療学会総会
• [学会発表] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Sakai, N. Okamatsu, T. Negishi-Koga, A. Karakawa, M. Chatani, Y. Kiuchi, M. Takami
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と歯髄狭窄を発症する (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗，坂井 信裕，唐川亜希子，茶谷 昌弘，根岸-古賀貴子，高見 正道
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 歯周病モデルマウスに対する抗RANKL抗体の歯槽骨破壊抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栗谷未来，坂井 信裕，唐川亜希子，井澤基樹，黒滝優太朗，茶谷 昌弘，根岸-古賀貴子，高見 正道
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] レドックスに関連する脂質代謝調節分子が細胞機能に及ぼす影響の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂井信裕，黒滝優太郎，丸岡靖史，宮崎拓郎，宮崎 章，沼澤聡，高見正道
  • 学会等名: 平成29年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業研究成果報告会・シンポジウム
• [学会発表] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Sakai, N. Okamatsu, T. Koga, A. Karakawa, M Takami
  • 学会等名: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-RANKL Antibody Administration Suppresses Bone Destruction Induced by LPS in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Miku Kuritani，Nobuhiro Sakai，Akiko Karakawa，Masahiro Chatani，Motoki Isawa, Takako Koga，TakahiroFunatsu，Masamichi Takami
  • 学会等名: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
  • 国際学会
• [学会発表] Skeletal abnormalities in mice with constitutively activated MDA5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nobumasa Soda, Nobuhiro Sakai, Hideo Onizawa, Masamichi Takami, Hiroki Kato, Takashi Fujita
  • 学会等名: 第５回国際インターフェロンサイトカイン学会(ICIS2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 抗RANKL抗体とゾレドロネートがマウスのLPS誘導性炎症性骨破壊に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 栗谷未来、坂井信裕、唐川亜希子、茶谷昌宏、古賀貴子、高見正道
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 骨吸収抑制作用を有する抗RANKL抗体（OYC1）を投与した妊娠マウスおよびその新生仔の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂井信裕、岡松伸明、古賀貴子、唐川亜希子、稲垣克記、高見正道
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 抗RANKL抗体が妊娠マウスと胎児に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡松伸明，坂井信裕，根岸貴子，木内裕二，小口勝司，高見正道
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会