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中・大型複雑構造ペプチド天然物の大規模構造活性相関による新規生物活性分子創出

研究課題

研究課題/領域番号 17K15421
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 化学系薬学
研究機関東京大学

研究代表者

伊藤 寛晃  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (20758205)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワード有機化学 / 構造活性相関 / 固相合成 / ペプチド / ケミカルバイオロジー / 生物機能分子 / 天然物 / 全合成 / コンビナトリアル化学 / ライブラリー / スクリーニング / 合成化学 / コンビナトリアルケミストリー
研究成果の概要

中・大型複雑構造ペプチド天然物と、その類縁体が構成する化学空間を対象として機能解析研究を実施した。
WAP-8294A2については、新たに確立した固相全合成を基盤とした機能解析により、本分子がメナキノン依存的膜破壊活性を示すことを明らかにした。また、蛍光標識ポリセオナミドBの合成と、これに基づく作用解析の結果、本分子が細胞膜電位変化を引き起こすことに加え、リソソーム-細胞質間のpH勾配を解消する複合的な作用を持つことを強く示唆する結果を得た。さらに、ヤクアミドBの末端構造改変類縁体群の合成とこれらを用いた解析により、本分子がFoF1-ATP合成酵素に結合することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、顕著な抗菌活性、抗がん活性などの極めて重要な生物活性を示す中・大型複雑構造ペプチド天然物に該当する複数の化合物および類縁体の合成的供給法を確立した。ここで見出された方法論は、他の中・大型複雑構造ペプチドの合成にも直接的に応用可能であり、これら化合物群の持つ機能解析ならびに類縁体合成へ資することが期待される。また、これら化合物の持つ分子機能ならびに特異な作用機構を明らかにしたことで、中・大型複雑構造ペプチドの構成する化学空間の潜在的有用性を示した。以上より、本成果は将来的に有用な新規医薬品シーズの発見へも寄与しうる、薬学、有機化学を含む広範な領域に対して意義を有するものである。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 8件、 招待講演 2件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Comprehensive Structure-Activity Relationship Studies of Macrocyclic Natural Products Enabled by Their Total Syntheses2019

    • 著者名/発表者名
      Itoh Hiroaki、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      Chemical Reviews

      巻: 印刷中 号: 17 ページ: 10002-10031

    • DOI

      10.1021/acs.chemrev.9b00063

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Solid-Phase Total Synthesis and Dual Mechanism of Action of the Channel-Forming 48-mer Peptide Polytheonamide B2018

    • 著者名/発表者名
      Hayata Atsushi、Itoh Hiroaki、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 140 号: 33 ページ: 10602-10611

    • DOI

      10.1021/jacs.8b06755

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Target Identification of Yaku’amide B and Its Two Distinct Activities against Mitochondrial FoF1-ATP Synthase2018

    • 著者名/発表者名
      Kitamura Kai、Itoh Hiroaki、Sakurai Kaori、Dan Shingo、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 140 号: 38 ページ: 12189-12199

    • DOI

      10.1021/jacs.8b07339

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Biological Evaluation of 19-Hydroxysarmentogenin-3-O-α-l-rhamnoside, Trewianin, and Their Aglycons2018

    • 著者名/発表者名
      Urabe Daisuke、Nakagawa Yuki、Mukai Ken、Fukushima Kei-ichiro、Aoki Naoto、Itoh Hiroaki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 83 号: 22 ページ: 13888-13910

    • DOI

      10.1021/acs.joc.8b02219

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deuteration and Selective Labeling of Alanine Methyl Groups of β 2-Adrenergic Receptor Expressed in a Baculovirus-Insect Cell Expression System2018

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Kofuku, Tomoki Yokomizo, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue, Kunio Nakata, Shunsuke Igarashi, Hideyuki Yamaguchi, Toshimi Mizukoshi, Ei-Ichiro Suzuki, Takumi Ueda, Ichio Shimada
    • 雑誌名

      Journal of Biomolecular NMR

      巻: 印刷中 号: 3 ページ: 185-192

    • DOI

      10.1007/s10858-018-0174-5

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Biological Mode of Action of WAP-8294A2: A Menaquinone-Targeting Antibiotic2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Itoh, Kotaro Tokumoto, Takuya Kaji, Atmika Paudel, Suresh Panthee, Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu, Masayuki Inoue
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 83 号: 13 ページ: 6924

    • DOI

      10.1021/acs.joc.7b02318

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ヤクアミドBの標的タンパク質同定2019

    • 著者名/発表者名
      伊藤寛晃
    • 学会等名
      LiHub創薬技術革新グループ ワークショップ 創薬関連研究の最先端
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Target Identification of Anticancer Natural Product Yaku'amide B2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Itoh
    • 学会等名
      The Third A3 Young Scientist Meeting
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ライソシンEを基盤としたOBOCライブラリーの構築とスクリーニング2019

    • 著者名/発表者名
      徳本皓太郎、加治拓哉、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ポリセオナミド模倣ペプチドの作用解析2019

    • 著者名/発表者名
      薛贇唯、早田敦、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ヤクアミドB類縁体の生物活性2019

    • 著者名/発表者名
      神谷光一、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] フラグメント連結によるヤクアミドBの固相全合成2019

    • 著者名/発表者名
      三浦健介、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ヤクアミドBの固相全合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      三浦健介、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      第53回天然物化学談話会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん活性天然物ヤクアミドBの標的タンパク質同定2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤寛晃、喜多村佳委、櫻井香里、井上将行
    • 学会等名
      第60回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Solid-Phase Total Synthesis and Biological Action of Polytheonamide B2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Itoh, Atsushi Hayata, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      The 13th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-13)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ポリセオナミド模倣ペプチドの作用解析2018

    • 著者名/発表者名
      薛贇唯,早田敦,伊藤寛晃,井上将行
    • 学会等名
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Generation and Screening of Gramicidin A-Based Library2018

    • 著者名/発表者名
      Yuri Takada, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Unified Total Synthesis of Yaku'amide B and Its Analogues2018

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kamiya, Tomoya Yamashita, Kensuke Miura, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ポリセオナミドBの細胞内動的挙動および作用解析2018

    • 著者名/発表者名
      早田敦、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ヤクアミドBとその類縁体の統一的固相全合成2018

    • 著者名/発表者名
      神谷光一、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Total Synthesis and Biological Mode of Action of WAP-8294A2: A Menaquinone Targeting Antibiotic2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Itoh, Kotaro Tokumoto, Takuya Kaji, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      Chirality 2017 ISCD-29
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive Structure-Activity Relationship Study of Gramicidin A2017

    • 著者名/発表者名
      Yuri Takada, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      CiMR-UTokyo Symposium 2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive Structure-Activity Relationship Study of Gramicidin A2017

    • 著者名/発表者名
      Yuri Takada, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      Dundee-Tokyo Postgraduate Research Symposium
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive Structure-Activity Relationship Study of Gramicidin A2017

    • 著者名/発表者名
      Yuri Takada, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      University of Strathclyde - University of Tokyo, 2017 Student Symposium
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive Structure-Activity Relationship Study of Gramicidin A2017

    • 著者名/発表者名
      Yuri Takada, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      KCL-Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience - UT-GPLLI Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] グラミシジン A 類縁体のライブラリー構築とスクリーニング法開発2017

    • 著者名/発表者名
      高田悠里、伊藤寛晃、井上将行
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 抗がん活性天然物ヤクアミドBの作用機構解明2017

    • 著者名/発表者名
      喜多村佳委、伊藤寛晃、櫻井香里、井上将行
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [備考] 東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] 環状ペプチド系抗菌化合物2019

    • 発明者名
      井上将行、伊藤寛晃
    • 権利者名
      井上将行、伊藤寛晃
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2019-033041
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2020-03-30  

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