研究課題
若手研究(B)
中・大型複雑構造ペプチド天然物と、その類縁体が構成する化学空間を対象として機能解析研究を実施した。WAP-8294A2については、新たに確立した固相全合成を基盤とした機能解析により、本分子がメナキノン依存的膜破壊活性を示すことを明らかにした。また、蛍光標識ポリセオナミドBの合成と、これに基づく作用解析の結果、本分子が細胞膜電位変化を引き起こすことに加え、リソソーム-細胞質間のpH勾配を解消する複合的な作用を持つことを強く示唆する結果を得た。さらに、ヤクアミドBの末端構造改変類縁体群の合成とこれらを用いた解析により、本分子がFoF1-ATP合成酵素に結合することを見出した。
本研究では、顕著な抗菌活性、抗がん活性などの極めて重要な生物活性を示す中・大型複雑構造ペプチド天然物に該当する複数の化合物および類縁体の合成的供給法を確立した。ここで見出された方法論は、他の中・大型複雑構造ペプチドの合成にも直接的に応用可能であり、これら化合物群の持つ機能解析ならびに類縁体合成へ資することが期待される。また、これら化合物の持つ分子機能ならびに特異な作用機構を明らかにしたことで、中・大型複雑構造ペプチドの構成する化学空間の潜在的有用性を示した。以上より、本成果は将来的に有用な新規医薬品シーズの発見へも寄与しうる、薬学、有機化学を含む広範な領域に対して意義を有するものである。
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