エクソソーム含有テロメアRNA定量系による血液中がんバイオマーカー測定法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K15656
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 小林 千晶 東京医科大学, 医学部, 助手 (20747828)
• 研究協力者: 大屋敷 純子
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: テロメアRNA / エクソソーム / 骨髄異形成症候群 / リキッドバイオプシー / テロメア / TERRA / 腫瘍細胞 / がん細胞 / 多発性骨髄腫

研究成果の概要

本研究ではtelomere repeat-containing RNA（TERRA）に着目し、エクソソーム内TERRAの新規定量系を構築し、がん個別化医療に有用なバイオマーカーとして開発を目的とした。骨髄異形成症候群（MDS）患者の臨床サンプルを用いて血漿中エクソソームTERRAの発現について検証した。健常者とMDS患者の血漿中エクソソームTERRAの発現量を比較したところ、low risk患者、high risk患者、post AML/MDS 患者ともに有意に発現が上昇していた。MDS患者においては血漿中エクソソームTERRAを定量してバイオマーカーにできることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の特色は（1）体液診断の一環として、（2） エクソソームを試料とし、（3）テロメア制御分子であるTERRAをバイオマーカーとして臨床応用するための検出系を構築することである。本研究の成果が臨床応用されれば、テロメア動態の非侵襲的モニタリングが可能となる。また、固形腫瘍のみならず、造血器腫瘍においても、末梢血液中に腫瘍細胞が出現していない病態、たとえば骨髄浸潤のない悪性リンパ腫や多発性骨髄腫、そして造血幹細胞移植後などにおいて、がん個別化医療の実現にむけて臨床的意義は大きい。以上、従来のCTC解析と異なり、本手法は造血器腫瘍を含めたがん全体の体液診断への新たなアプローチとなりえる。

研究成果

• [雑誌論文] BIM deletion polymorphism accounts for lack of favorable outcome in Japanese females with follicular lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Umezu T, Tadokoro K, Saito Y, Katagiri S, Suguro T, Asano M, Yoshizawa S, Akahane D, Tanaka Y, Fujimoto H, Okabe S, Gotoh M, Tauchi T, Kawana C, Ohyashiki JH, Nakamura N, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 60(5) 号: 5 ページ: 1283-1288
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1529310
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin Regulation by HP1γ Contributes to Survival of 5-Azacytidine-Resistant Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Umezu T, Kobayashi C, Ohta T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 9 ページ: 1166-1166
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosomal miRNA Signatures for Late-Onset Acute Graft-Versus-Host Disease in Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Umezu T, Saitoh Y, Gotoh M, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(9) 号: 9 ページ: 2493-2493
  • DOI: 10.3390/ijms19092493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Replenishing exosomes from older bone marrow stromal cells with miR-340 inhibits myeloma-related angiogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Kobayashi C, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 1(13) 号: 13 ページ: 812-823
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2016003251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Teriflunomide restores 5-azacytidine sensitivity via activation of pyrimidine salvage in 5-azacytidine-resistant leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Takahashi R, Katagiri S, Kobayashi C, Umezu T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(41) 号: 41 ページ: 69906-69915
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulated exosomal miRNA-140-3p in CML patients with musculoskeletal pain associated with discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Umezu T, Katagiri S, Kobayashi C, Tauchi T, Gotoh M, Ando K, Okabe S, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105(4) 号: 4 ページ: 419-422
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2199-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 5-azacytidine targets chromatin regulation through piRNA pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Azuma K, Umezu T, Kawana C, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Extracellular vesicles (EVs) released by bone marrow stromal cells show a distinct miRNA profile in high-risk MDS patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Saitoh Y, Imanishi S, Umezu T, Yoshizawa S, Asano M, Fujimoto H, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
  • 国際学会
• [学会発表] Telomeric repeat-containing RNA (TERRA) in MDS: Utility of cell-free TERRA packaged in extracellular vesicles (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki JH, Umezu T, Kobayashi C, Imanishi S, Asano M, Ohyashiki K
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
  • 国際学会
• [学会発表] Teriflunomide restores 5-azacytidine sensitivity via activation of pyrimidine salvage in 5-azacytidine-resistant leukemia cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Takahashi R, Katagiri S, Umezu T, Yoshizawa S, Kobayashi C, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
  • 国際学会
• [学会発表] miRNA profiling of circulating extracellular vesicles in CML patients with musculoskeletal pain associated with discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Asano M, Umezu T, Katagiri S, Kobayashi C, Tauchi T, Gotoh M, Ando K, Okabe S, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 22nd Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Altered exosomal miRNA expression of late onset acute graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Umezu T, Saitoh Y, Gotoh M, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K:
  • 学会等名: The 79th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology (JSH2017)
• [学会発表] Teriflunomide, a de novo pyrimidine synthesis inhibitor, prevents 5-azacytidine resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Takahashi R, Katagiri S, Umezu T, Kobayashi C, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: The 79th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology (JSH2017)