アスコフラノン生合成経路中の前駆体群の寄生虫学的評価に基づく薬剤開発基盤

• 研究課題/領域番号: 17K15679
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 大阪市立大学 (2018-2019); 大分大学 (2017)
• 研究代表者: 城戸 康年 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90511395)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: トリパノソーマ / アスコフラノン生合成 / Alternative Oxidase / シアン耐性酸素呼吸 / 顧みられない熱帯病 / アスコフラノン / 薬剤開発 / 顧みられな熱帯病 / トリパノソーマ症 / ミトコンドリア呼吸鎖

研究成果の概要

Trypanosoma bruceiが生存するために必須であるTrypanosome alternative oxidase (TAO)の阻害剤アスコフラノン(AF)は微生物由来のメロテルペノイド化合物である。本研究では、AF生合成の全容解明と、全合成経路でのAF前駆体の抗トリパノソーマ活性評価を実施した。AF産生菌のゲノム解析から候補遺伝子群を見出した後に、AF生合成経路および、その中間体を同定できた。この中間代謝物がイリシコリンAという天然物であることがわかったが、この中間体も強い抗トリパノソーマ活性を有することがわかり、薬剤開発の基盤となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、抗トリパノソーマ薬であるアスコフラノンの生合成経路の解明とその中間代謝物抗トリパノソーマ活性を見出すことができた。さらに、AF前駆体であることがわかったIlicicolin Aは、抗トリパノソーマ活性のみならず様々な生理活性を有する多くのテルペノイドの共通前駆体であり、天然物化学としても非常に意義がある。AF生合成経路を解析することで、薬剤開発に重要な部分構造の生合成経路を見出すことができ、より広い抗原虫スペクトラムを有するより多くの天然物を見出す基盤となった。また、この生合成経路を利用したAF産生にも応用でき、産業への発展の基礎となる。

研究成果

• [国際共同研究] 国立生物医学研究所(コンゴ民主共和国)
• [国際共同研究] 国立生物医学研究所(コンゴ民主共和国)
• [国際共同研究] 国立生物医学研究所(コンゴ民主共和国)
• [国際共同研究] サセックス大学(英国)
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of mitochondrial ROS ameliorates murine model of volume overload cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura K, Nakagama Y, Takeda N, Soma K, Sato T, Isagawa T, Kido Y, Sakamoto M, Manabe I, Hirata Y, Komuro I, Ono M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 141 号: 1 ページ: 56-63
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of trypanocidal coumarins with dual inhibition of both the glycerol kinase and alternative oxidase of Trypanosoma brucei brucei. (2019)
  • 著者名/発表者名: Balogun EO, Inaoka DK, Shiba T, Tsuge C, May B, Sato T, Kido Y, Nara T, Aoki T, Honma T, Tanaka A, Inoue M, Matsuoka S, Michels PAM, Watanabe YI, Moore AL, Harada S, Kita K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 号: 11 ページ: 13002-13013
  • DOI: 10.1096/fj.201901342r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Yasuko、Awakawa Takayoshi、Matsuzaki Motomichi、Cho Rihe、Matsuda Yudai、Hoshino Shotaro、Shinohara Yasutomo、Yamamoto Masaichi、Kido Yasutoshi、Inaoka Daniel Ken、Nagamune Kisaburo、Ito Kotaro、Abe Ikuro、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 未定 号: 17 ページ: 8269-8274
  • DOI: 10.1073/pnas.1819254116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insights into the ubiquinol/dioxygen binding and proton relay pathways of the alternative oxidase (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Tomoo、Inaoka Daniel Ken、Takahashi Gen、Tsuge Chiaki、Kido Yasutoshi、Young Luke、Ueda Satoshi、Balogun Emmanuel Oluwadare、Nara Takeshi、Honma Teruki、Tanaka Akiko、Inoue Masayuki、Saimoto Hiroyuki、Harada Shigeharu、Moore Anthony L.、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics 巻: 1860 号: 5 ページ: 375-382
  • DOI: 10.1016/j.bbabio.2019.03.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Cytotoxicity of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors to Human Cancer Cells Under Hypoxia and Nutrient-Deprived Conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yukiko、Inaoka Daniel K.、Shiba Tomoo、Saimoto Hiroyuki、Sakura Takaya、Amalia Eri、Kido Yasutoshi、Sakai Chika、Nakamura Mari、Moore Anthony L.、Harada Shigeharu、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 9 ページ: 997-997
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.00997
  • NAID: 120006987943
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycerol kinase of African trypanosomes possesses an intrinsic phosphatase activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Balogun Emmanuel Oluwadare、Inaoka Daniel Ken、Shiba Tomoo、Tokuoka Suzumi M.、Tokumasu Fuyuki、Sakamoto Kimitoshi、Kido Yasutoshi、Michels Paul A.M.、Watanabe Yoh-Ichi、Harada Shigeharu、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1861 号: 11 ページ: 2830-2842
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.07.028
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] グローバルヘルス課題克服にむけたコンゴ民主共和国におけるトランスレーショナルリサーチ拠点の形成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 城戸 康年, 中釜 悠, 仁田原 裕子, 北 潔, Mumba Dieudonne, Muyembe JeanJacques, 金子 明, 上村 尚人
  • 学会等名: 臨床薬理学会総会
• [学会発表] 構造生物学から観た寄生適応の分子戦略 メタボローム解析による薬剤標的の評価とアフリカトリパノソーマ症に対する早期臨床開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 城戸 康年, 杉浦 悠毅, 中釜 悠, 稲岡 健ダニエル, 志波 智生, 斎本 博之, 山本 雅一, 上村 尚人, 金子 明, 北 潔
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] 「魔法の弾丸」 アスコフランの全生合成経路の同定と高生産 アフリカ眠り病の根絶を目指して (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒木 康子, 淡川 孝義, 松崎 素道, 趙 理海, 松田 侑大, 星野 翔太郎, 篠原 靖智, 山本 雅一, 城戸 康年, 稲岡 健ダニエル, 永宗 喜三郎, 伊藤 考太郎, 阿部 郁朗, 北 潔
  • 学会等名: 日本生物工学会大会
• [学会発表] Trypanosoma bruceiのnon-targetedメタボローム解析と抗トリパノソーマ薬アスコフラノンの作用機構解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 城戸 康年、杉浦 悠毅、稲岡 健ダニエル、Daniel Don Nwibo、斎本 博之、山本 雅一、上村 尚人、金子 明、北 潔
  • 学会等名: 日本寄生虫学会
• [学会発表] Drug development for human African trypanosomiasis targeting its cyanide-insensitive respiration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutoshi KIDO, Daniel Ken INAOKA, Tomoo SHIBA, Shigeharu HARADA, Hiroyuki SAIMOTO, Naoto UEMURA, Kiyoshi KITA
  • 学会等名: 20th European Bioenergetics Conference
  • 国際学会
• [学会発表] シアン耐性呼吸を標的とした抗トリパノソーマ薬の臨床試験へむけて (2018)
  • 著者名/発表者名: 城戸 康年, 稲岡 健ダニエル, 松崎 素道, 志波 智生, 原田 繁春, 斎本 博之, 山本 雅一, 上村 尚人, 北 潔
  • 学会等名: 第87回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Towards clinical trial of anti-African trypanosomiasis drug targeting cyanide-insensitive respiration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutoshi KIDO, Daniel Ken INAOKA, Motomichi MATSUZAKI, Tomoo SHIBA, Shigeharu HARADA, Hiroyuki SAIMOTO, Masaichi YAMAMOTO, Naoto UEMURA, Kiyoshi KITA
  • 学会等名: 8th Meeting ACETOTRYP/GLYCONOV
  • 国際学会