腸管上皮幹細胞初代培養を用いた炎症性腸疾患における幹細胞病態解明と新規治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 17K15930
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 西村 龍 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (60778132)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 幹細胞機能評価 / 初代培養 / 炎症性腸疾患

研究成果の概要

ヒト正常大腸オルガノイドを用いて体外炎症性疾患疑似モデルを確立した。炎症応答をマイクロアレイにて解析し、炎症関連遺伝子の上昇及び粘液関連遺伝子の低下を確認した。この疑似モデルにIBD新規治療候補薬を添加すると、炎症環境下においても炎症関連遺伝子の低下及び粘液関連遺伝子の上昇を認めた。さらに変動遺伝子を抽出することで新規治療候補薬の標的分子を同定した。この研究によりIBDモデル及び上皮機能評価系が確立され、新規治療候補薬の開発やIBDの病態解明に有用であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

体外でのヒト大腸上皮細胞でも潰瘍性大腸炎モデルの作成に成功し、潰瘍性大腸炎における大腸上皮細胞の病態の一部が明らかになった。このモデルを用いて新規治療候補薬の効果や作用機序を明らかにすることができた。このモデルを用いて治療候補薬のスクリーニングや安全性の評価することが期待できるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of a system to evaluate the therapeutic effect and the dynamics of an investigational drug on ulcerative colitis using human colonic organoids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Shirasaki T, Tsuchiya K, Miyake Y, Watanabe Y, Hibiya S, Watanabe S, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: in press 号: 7 ページ: 608-620
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01540-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term inflammation transforms intestinal epithelial cells of colonic organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Hayashi R, Horita N, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Kimura N, Nishimura T, Gotoh N, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: 61 ページ: 621-630
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw186
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] TP53 mutation in human colonic organoids acquires resistance to in vitro long-term inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Katsukura N, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Lesion-specific gene expression in the Epithelial cells of Crohn’s disease by comparing Small intestinal organoids from active and inactive Lesion in the same patient (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Nishimura R, Shirasaki T, Watanabe S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Tp53 mutation enhances cell proliferation and stemness in human colon epithelial organoids and promotes a resistance against long-term inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuchiya K, Shirasaki T, Hibiya S, Nishimura S, Katsukura N, Oshima S, Okamoto R, Tetsuya N, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of lesion-specific epithelial function of ulcerative colitis by comparing colonic organoids from lesion and non-lesion parts of same patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Tsuchiya K, Nishimura R, Watanabe S, Hibiya S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M.
  • 学会等名: DDW2018
  • 国際学会
• [学会発表] Human colonic organoid treated with inflammatory factors might mimic the pathophysiology of epithelial cells in ulcerative colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Watanabe S, Nishimura R, Shirasaki T, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M.
  • 学会等名: DDW2018
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of in vitro human model for Ulcerative Colitis by using human colon organoid culture. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Sho Watanabe, Ryu Nishimura, Tomoaki Shirasaki, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 13th Congress of ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] The identification of lesion-specific gene expression in intestinal epithelial cells of Ulcerative Colitis by comparing colonic organoids from lesion and non-lesion parts of same patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryu Nishimura, Kiichiro Tsuchiya, Tomonori Shirasaki, Syo Watanabe, Syuji Hibiya, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, and Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 13th Congress of ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト大腸オルガノイドを用いた炎症性腸疾患擬似モデルの構築による薬効評価システムへの応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 龍、土屋 輝一郎、白﨑 友彬、渡辺 翔、日比谷 秀爾、岡本 隆一、中村 哲也、渡辺 守
  • 学会等名: 第54回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] TP53 mutation acquires higher malignant potential in human colon cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Watanabe, Kiichiro Tsuchiya, Tomoaki Shirasaki, Shuji Hibiya, Shigeru Oshima, Ryu Nishimura, Tetsuya Nakamura, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: UEGW2017
  • 国際学会