好中球の活性化抑制を介したT細胞の腫瘍内浸潤促進による肺癌免疫療法感受性の制御

• 研究課題/領域番号: 17K16045
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小山 正平 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80767559)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: がん免疫 / 好中球 / 抗PD-1抗体 / 肺がん / 非小細胞肺癌 / 活性化好中球 / 腫瘍浸潤T細胞 / 免疫療法耐性化

研究成果の概要

マウスの肺癌モデルを用いた解析によって、特定の分泌蛋白や遺伝子変異により腫瘍環境に集積してくる好中球の性質や量が異なることを見出した。腫瘍環境の好中球は、例えば感染防御に関わるような好中球と比較して、アルギナーゼ活性が高く、がんを破壊する役割を持つ細胞傷害性Tリンパ球を抑制することが分かった。このようなメカニズムを介して、アルギナーゼを多く保有する悪玉好中球は、抗PD-1抗体による免疫療法の治療効果を有意に低下させることが、マウスおよびヒト患者検体を用いた解析から明らかになった。免疫療法の治療効果を改善するためにも、この様な悪玉好中球を標的とした治療の開発が重要であり、今後も検討を続ける。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗PD-1抗体に代表されるがん免疫療法は、肺がんに限らず、標準的な治療法の一つとして、様々な固形腫瘍に対して適応が拡大されるに至った。しかしながら、単剤での効果が不十分であることから、併用治療を行うことでその効果を改善する取り組みが行われている。今回アルギナーゼを高発現する好中球が多いことが、治療抵抗性に関わる因子として判明し、その阻害剤がマウスモデルで有効であることを示した。今後もこの悪玉好中球を除去できるような治療法との併用が免疫療法の効果改善の糸口になる可能性が示唆される。

研究成果

• [国際共同研究] Dana Farber Cancer Institute/University of Texas Southwestern/University of North Carolina Chapel Hill(米国)
• [国際共同研究] テキサス州立大学サウスウェスタン校/ハーバード大学ダナファーバー癌研究所(米国)
• [雑誌論文] Suppression of Myeloid Cell Arginase Activity leads to Therapeutic Response in a NSCLC Mouse Model by Activating Anti-Tumor Immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Miret Juan J.、Kirschmeier Paul、Koyama Shohei、Zhu Mingrui、Li Yvonne Y.、Naito Yujiro、Wu Min、Malladi Venkat S.、Huang Wei、Walker William、Palakurthi Sangeetha、Dranoff Glenn、Hammerman Peter S.、Pecot Chad V.、Wong Kwok-Kin、Akbay Esra A.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 7 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s40425-019-0504-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Semaphorin 7A promotes EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung adenocarcinoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinehara Y, Nagatomo I, Koyama S,（30名飛ばして）, Kida H, Kumanogoh A
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 24
  • DOI: 10.1172/jci.insight.123093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of monitoring nivolumab immunokinetics in non?small cell lung cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Osa A, Uenami T, Koyama S, （22名飛ばして）, Kida H, Akbay EA, Hammerman PS, Wong KK, Dranoff G, Mori M, Kijima T, Kumanogoh A
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 19
  • DOI: 10.1172/jci.insight.59125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selecting suitable chemotherapies for PD-1/PD-L1 blockade to optimize the tumor immune microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyama Shohei、Nagatomo Izumi、Kijima Takashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 66 ページ: 32552-32553
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-17A Promotes Lung Tumor Progression through Neutrophil Attraction to Tumor Sites and Mediating Resistance to PD-1 Blockade (2017)
  • 著者名/発表者名: Akbay Esra A.、Koyama Shohei、Liu Yan、Dries Ruben、Bufe Lauren E.、Silkes Michael、Alam MD Maksudul、Magee Dillon M.、Jones Robert、Jinushi Masahisa、Osa Akio、Kumanogoh Atsushi、Freeman Gordon J.、Awad Mark M.、Christiani David C.、Bueno Raphael、Hammerman Peter S.、Dranoff Glenn、Wong Kwok-Kin
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 12 号: 8 ページ: 1268-1279
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2017.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 臨床におけるがん免疫治療のdata gapとTranslational Research (2019)
  • 著者名/発表者名: 小山 正平
  • 学会等名: 第 23 回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of whole blood cell as a predictive marker in nivolumab-treated non-small cell lung cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Akio Osa , Yujiro Naito , Shohei Koyama , Takeshi Uenami , Masahide Mori , Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: SITC(Society for Immunotherapy of Cancer) 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Monitoring Nivolumab Binding as a Method to Clarify the Residual Therapeutic Effects in Previously Treated Lung Cancer Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Osa, S. Koyama, T. Uenami, K. Fujimoto, Y. Naito, H. Hirata, T. Takimoto, I. Nagatomo, Y. Takeda, H. Kida, M. Mori, T. Kijima, A. Kumanogoh
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer 2017
  • 国際学会