腎疾患におけるオステオクリン／ＮＰＲ－Ｃ系に着目した筋・骨・腎連関の意義の解析

• 研究課題/領域番号: 17K16079
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 森 慶太 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00769507)
• 研究協力者: 横井 秀基 ; 石井 輝 ; 望月 直樹 ; 南野 直人 ; 八十田 明宏 ; 金井 有吾
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 骨粗鬆症 / ナトリウム利尿ペプチド / オステオクリン / ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体 / NPR-C / 腎臓 / 分泌蛋白 / 臓器連関

研究成果の概要

1) 自作した化学発光酵素免疫測定を用い、非透析導入CKD患者血中OSTN濃度の測定を行ったところ、年齢と弱い負の相関を、eGFRと弱い正の相関を示した。さらに、測定前の骨折既往のある患者ではOSTN濃度が有意に低値であることを見い出した。また、アデニン負荷CKDモデルマウスにおいて、骨格筋・骨のOstn mRNA発現が有意に低下することを見い出した。
2) Ostn-TgおよびNpr3のノックアウトマウスに対し腎線維化モデルである片側尿管結紮(UUO)を施し腎障害を検討したところ、Ostn-TgはWTマウスと比較し線維化の程度に変化はなく、Npr3-KOは線維化が悪化することを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、高齢者では骨格筋量の低下や骨粗鬆症などを生じ、運動能の低下を来すサルコペニアの概念が提唱されている。また、慢性腎臓病(CKD)においても類似した変化が生じ、腎予後だけでなく生活の質や生命予後をも悪化させるが、それらが生じるメカニズムについては十分解明されていない。
本研究では、CKD患者において骨延長に寄与するオステオクリン(Ostn)が加齢や腎機能低下により血中濃度が低下することや、骨折歴のある患者ではない患者に比較して有意に血中濃度が低いことを見いだした。Ostnは分泌蛋白であるため、臨床応用されているANPと同様に、新たな治療標的となり得ることを示唆する結果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 11 ページ: 4136-4147
  • DOI: 10.1172/jci94912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Koga Kenichi、Ishii Akira、Mori Keita P、Osaki Keisuke、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 6 ページ: 943-953
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of mesangial cell-derived connective tissue growth factor in a mouse model of anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mori K, Kasahara M, Ishii A, Koga K, Ohno S, Mori KP. Kato Y, Osaki K, Kuwabara T, Kojima K, Taura D, Sone M, Matsusaka T, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42114-42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • NAID: 120005997757
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15501-15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体は抗腎線維化作用を有する (2018)
  • 著者名/発表者名: 森慶太、半田貴也、石井輝、高橋信行、望月直樹、向山政志、柳田素子、横井秀基
  • 学会等名: 第55回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] Selectively enhanced glomerular albumin filtration compared to IgG in diabetic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Keita P. Mori, Hideki Yokoi, Akira Ishii, Takashige Kuwabara, Masashi Mukoyama, Motoko Yanagita, Kiyoshi Mori
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] NEW CONCEPT CONCERNING THE MECHANISM OF ALBUMINURIA IN THE EARLY STAGE OF DIABETIC NEPHROPATHY: INCREASED GLOMERULAR FILTRATION WITH PARTIAL COMPENSATION BY INCREASED TUBULAR REABSORPTION (2017)
  • 著者名/発表者名: Keita P. Mori, Hideki Yokoi, Masato Kasahara, Takashige Kuwabara, Hirotaka Imamaki, Akira Ishii, Kazuwa Nakao, Motoko Yanagita, Masashi Mukoyama, Kiyoshi Mori
  • 学会等名: ERA-EDTA 54th Congress
  • 国際学会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科腎臓内科学
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/