腎尿細管のマイトファジーの選択性を規定する分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16082
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 南 聡 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (00791592)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: オートファジー / マイトファジー / 尿細管 / 近位尿細管 / ミトコンドリア / 1型糖尿病 / 虚血再灌流 / 腎臓学

研究成果の概要

オートファジーは、自己の細胞質成分をリソソームで分解するシステムであり、特にミトコンドリアのオートファジー(=マイトファジー)はミトコンドリア品質維持に重要な役割を果たす。本研究では、組織特異的にマイトファジーをモニタリングするマウスを作成したと同時に腎尿細管におけるオートファジーは1型糖尿病や高リン負荷、急性腎傷害から慢性腎不全への移行時において活性化しミトコンドリア保護的に働く一方で、2型糖尿病モデルではオートファジーが抑制されていることが明らかとなった。またマイトファジーの一部はPINK1/Parkin依存性であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では組織特異的にマイトファジーをモニタリングするマウスを作成したが、このマウスを使用することで今後腎疾患に限らず様々な疾患においてマイトファジー活性を正確にモニターすることが可能である。更に遺伝学的スクリーニングや化合物ライブラリーを用いたスクリーニングと併用することによりマイトファジー制御分子機構の解明やマイトファジー活性化薬の開発の一助となることが期待される。また本研究では2型糖尿病の腎尿細管ではマイトファジーが抑制されていることが明らかとなり今後2型糖尿病性腎症に対してマイトファジーを活性化する治療法が有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Proximal Tubule Autophagy Differs in Type 1 and 2 Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Yamamoto T, Takabatake Y, Takahashi A, Namba-Hamano T, Minami S, Fujimura R, Yonishi H, Matsuda J, Hesaka A, Matsui I, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Isaka Y.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 30(6) 号: 6 ページ: 929-945
  • DOI: 10.1681/asn.2018100983
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Autophagy Protects Kidney Proximal Tubules from Phosphate-Mediated Mitochondrial Dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Fujimura, Takeshi Yamamoto, Yoshitsugu Takabatake, Satoshi Minami, Atsushi Takahashi, Tomoko Namba, Jun Matsuda, Shinsuke Sakai, Isao Matsui, Fumio Niimura, Taiji Matsusaka, Yoshitaka Isaka.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーは高リン負荷による腎尿細管ミトコンドリア傷害に対抗する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村龍太、山本毅士、高畠義嗣、南聡、酒井晋介、高橋篤史、難波倫子、松田潤、松井功、坂口悠介、濱野高行、新村文男、松阪泰二、猪阪義隆
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Autophagy protects kidney proximal tubules from phosphate-mediated mitochondrial dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura R, Yamamoto T, Takabatake Y, Minami S, Sakai S, Takahashi A, Namba-Hamano T, Matsuda J, Matsui I, Sakaguchi Y, Hamano T, Niimura F, Matsusaka T, Yoshimori T, Isaka Y.
  • 学会等名: ISN Frontiers 2018
  • 国際学会