酸性オルガネラによるV-ATPaseを介した新規腎線維化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16092
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 矢花 郁子 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (60778596)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 腎臓 / 線維化 / 細胞内タンパク質輸送 / 酸性オルガネラ / V-ATPase / 細胞内蛋白輸送 / 腎線維化 / 慢性腎臓病

研究成果の概要

液胞型ATPase(V-ATPase)はオルガネラ小胞のpHを調節し、タンパク質の細胞内・外の輸送に関与している。今回、V-ATPase阻害による線維化抑制効果について腎内構成細胞で検討した。まず、マウス腎皮質集合管由来のM1細胞を使用し、TGF-β誘導性の線維化に対するバフィロマイシン（BAF：V-ATPase阻害薬）の効果を検討した。TGF-β誘導性に増加した線維化タンパク質等は、V-ATPase阻害により細胞質内オルガネラにとどまっていた。次に、腎線維化モデルであるUUOにてBAFの腎線維化抑制効果を検討したが、肝毒性が強く、腎線維化の治療としてBAFを使用することは困難と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎線維化の進展にはV-ATPaseにより調節される細胞内酸性オルガネラを介したタンパク質輸送が関与している。障害により誘導された線維化タンパク質は、V-ATPase阻害により細胞外への輸送が抑制され、細胞内の酸性オルガネラにとどまるようになる。組織障害に伴う線維化に対し、障害を受けた組織特異的なV-ATPase阻害により線維化を抑制し、組織を保護できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Acidic organelles mediate TGF-β1-induced cellular fibrosis via (pro)renin receptor and vacuolar ATPase trafficking in human peritoneal mesothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1: Oba-Yabana I, Mori T, Takahashi C, Hirose T, Ohsaki Y, Kinugasa S, Muroya Y, Sato E, Nguyen G, Piedagnel R, Ronco PM, Totsune K, Ito S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: ８ 号: 1 ページ: 2648-2648
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20940-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎うっ血における腎循環とバゾプレシン2型受容体の役割の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 森建文, 廣瀬卓男, 大崎雄介, 髙橋知香, 矢花郁子.
  • 学会等名: 第30回バゾプレシン研究会
• [学会発表] Exon 4-encoded domain of (pro)renin receptor impairs several V-ATPase-mediated functions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Cabrera-Socorro A, Matsuki T, Takahashi C, Oba-Yabana I, Kinugasa S, Muroya Y, Tani J, Nguyen G, Groszer M, Ito S, Mori T.
  • 学会等名: ISARSH2019
  • 国際学会
• [学会発表] Low-vacuum scanning electron microscopy analysis for formalin-fixed paraffin-embedded rat kidney sections. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriyama S, Takeuchi W, Kaburaki T, Shimada K, Hirose T, Kinugasa S, Matsuki T, Oba-Yabana I, Muroya Y, Mori T.
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 腎集合管細胞に対する筋由来生理活性物質アイリシンの効果の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男, 髙橋知香, 矢花郁子, 加藤季子, 関敬之, 中村はな, 衣笠哲史, 谷淳一, 森建文.
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 光学顕微鏡用腎組織標本の低真空走査電子顕微鏡を用いた観察. (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男, 髙橋知香, 松木琢磨, 中山晋吾, 衣笠哲史, 矢花郁子, 加藤季子, 関敬之, 中村はな, 谷淳一, 森建文.
  • 学会等名: 第48回宮城県腎不全研究会
• [学会発表] 腹膜中皮細胞における（プロ）レニン受容体の役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男 矢花郁子 高橋知香 衣笠哲史 室谷嘉一 伊藤貞嘉 森建文
  • 学会等名: 日本透析医学会
• [学会発表] ポドサイト障害に対するVATPaseの評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松木琢磨 森建文 高橋知香 矢花郁子 大崎雄介 廣瀬卓男 熊谷直憲 伊藤貞嘉
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] 腹膜透析におけるV-ATPaseと(pro)renin受容体の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 建文、矢花郁子、廣瀬卓男、高橋知香、大崎雄介、佐藤 恵美子、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第10回(プロ)レニン受容体フォーラム
• [学会発表] 細胞内蛋白輸送による腹膜線維化機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 建文、矢花郁子
  • 学会等名: 第23回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
• [学会発表] 酸性オルガネラによる蛋白輸送は腹膜透析におけるグルコース分解産物(GDPs)誘導性腹膜線維化に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢花郁子、大崎雄介、高橋知香、伊藤貞嘉、森 建文
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎線維化における集合管酸性オルガネラの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 建文、高橋知香、矢花郁子、大崎雄介、衣笠哲史、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 培養ポドサイト線維化機序に対するV-ATPaseの評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松木琢磨、森 建文、高橋知香、矢花郁子、大崎雄介、熊谷直憲、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [備考] 東北医科薬科大学 内科学第三（腎臓内分泌内科）教室
  • URL: https://tohokupd.jimdo.com