定量プロテオミクスによるＡＮＣＡ関連血管炎の活動性／臓器障害マーカーの同定と解析

• 研究課題/領域番号: 17K16209
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 石崎 淳 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師(病院教員) (00620527)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ANCA関連血管炎 / バイオマーカー / ターゲットプロテオミクス / 顕微鏡的多発血管炎 / 多発血管炎性肉芽腫症 / 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 / 臓器障害マーカー / 臨床免疫学

研究成果の概要

我々は質量分析による選択的反応モニタリング法を用いてANCA関連血管炎（AAV）の血清プロテオーム解析を行い、疾患活動性マーカーとしてTissue Inhibitor Of Metalloproteinase 1（TIMP-1）、腎障害（腎予後予測）マーカーとしてCD93、Transketolaseを見出した。AAV患者における皮膚、胃粘膜および腎の血管炎部位の免疫組織染色では、TIMP-1はS100陽性間葉系細胞に発現されており、CD93はCD31陽性の血管内皮細胞に高発現されていた。可溶性CD93は、濃度依存的にマクロファージからのTNF-α、IL-6、IL-8産生を亢進させた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ANCA関連血管炎（AAV）の活動性マーカーであるANCA値やCRPは必ずしも疾患活動性や臓器障害を反映せず、新規バイオマーカーが望まれている。我々は質量分析を用いた選択的反応モニタリング法により微量タンパク質の高感度な一斉定量解析を行い、AAVの血清プロテオームを大規模解析し、既存マーカーより優れた活動性マーカー（TIMP-1）や新規の腎病変マーカー（CD93、TKT）を同定した。新規マーカーによる客観的な活動性および重症度評価を確立することで、適切な治療決定、治療効果判定や再燃予測が可能となる。マーカータンパク質の発現細胞や機能解析により疾患発症機序の解明や新規治療標的の探索につながる。

研究成果

• [雑誌論文] 血管炎症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石﨑淳、長谷川均
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 63 ページ: 28-36
• [雑誌論文] ANCA関連血管炎のプロテオミクス (2020)
  • 著者名/発表者名: 武森信暁、石﨑淳、長谷川均
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 28 ページ: 3-8
• [雑誌論文] ANCA関連血管炎のバイオマーカー (2018)
  • 著者名/発表者名: 石崎淳、長谷川均
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 60 ページ: 60-68
• [雑誌論文] ANCA関連血管炎の活動性バイオマーカー (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川均、石崎淳
  • 雑誌名: 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版） 巻: 76 ページ: 492-498
• [雑誌論文] Targeted proteomics reveals promising biomarkers of disease activity and organ involvement in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki Jun, Takemori Ayako, Suemori Koichiro, Matsumoto Takuya, Akita Yoko, Sada Ken-ei, Yuzawa Yukio, Amano Koichi, Takasaki Yoshinari, Harigai Masayoshi, Arimura Yoshihiro, Makino Hirofumi, Yasukawa Masaki, Takemori Nobuaki, Hasegawa Hitoshi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 19 号: 1 ページ: 218-218
  • DOI: 10.1186/s13075-017-1429-3
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/310bebea-818e-462d-ad41-501f5b3612d1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ANCA関連血管炎の寛解導入および寛解維持期における疾患活動性マーカーとしての血清TIMP1値の有用性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石﨑淳、松本卓也、末盛浩一郎、竹中克斗、長谷川均
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会・学術総会
• [学会発表] ANCA関連血管炎における新規マーカーCD93の病態への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石﨑淳, 松本卓也, 末盛浩一郎, 長谷川均
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会・学術総会
• [学会発表] 質量分析を用いた大規模プロテオーム解析によるANCA関連血管炎の新規活動性および臓器障害マーカーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石﨑淳、松本卓也、末盛浩一郎、安川正貴、長谷川均
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Identification of Circulating Biomarkers of Disease Activity and Organ Involvement in ANCA-Associated Vasculitis By Targeted Proteomics (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishizaki, Ayako Takemori, Koichiro Suemori, Takuya Matsumoto, Yoko Akita, Masaki Yasukawa, Nobuaki Takemori and Hitoshi Hasegawa
  • 学会等名: 2017 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会