自閉症リスク分子DUSP22、MTNR1の病態形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16294
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所
• 研究代表者: 浜田 奈々子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 研究員 (70721835)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / ASD / Dusp22 / MRTNR / DUSP22 / 自閉症 / 大脳皮質形成

研究成果の概要

自閉症患者から同定されたMTNR1A、1B及びDUSP22遺伝子異常がASDを引き起こす分子メカニズムを解析することで、自閉症の病態形成機構の解明を目指した。
DUSP22は発達期の発現についての情報が全く無かった為、抗体を作成し発現プロファイルを行なった。マウス組織において心臓、膵臓、骨格筋で高い発現が見られ、大脳、小脳でも発現していた。細胞内局在は細胞質全体に確認され部分的にアクチン細胞骨格と共局在していた。マウス大脳皮質神経細胞でDUSP22を発現抑制すると、樹状突起形成が抑制された。MTNR1A、1Bについては神経細胞移動、樹状突起形成、軸索伸長において形態学的な異常は確認されなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで全く不明であった自閉症関連遺伝子DUSP22のマウス発達期の組織ごとの発現や細胞内局在について詳細に示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Heterotrimeric G-protein, Gi1, is involved in the regulation of proliferation, neuronal migration and dendrite morphology during cortical development in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Iwamoto I, Kawamura N, Nagata K.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 1 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1111/jnc.15205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pogz deficiency leads to transcription dysregulation and impaired cerebellar activity underlying autism-like behavior in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Reut Suliman-Lavie, Ben Title, Yahel Cohen, Hamada N, Maayan Tal, Nitzan Tal, Galya Monderer- Rothkoff, Bjorg Gudmundsdottir, Kristbjorn O Gudmundsson, Jonathan R Keller, Guo-Jen Huang, Nagata K, Yosef Yarom, Sagiv Shifman.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 11 号: 1 ページ: 5836-5836
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19577-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuropathophysiological significance of the c.1449T>C/p.(Tyr64Cys) mutation in the CDC42 gene responsible for Takenouchi-Kosaki syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamada Nanako、Ito Hidenori、Shibukawa Yukinao、Morishita Rika、Iwamoto Ikuko、Okamoto Nobuhiko、Nagata Koh-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 4 ページ: 1033-1037
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression analyses of POGZ, a responsible gene for neurodevelopmental disorders, during mouse brain development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibaraki K, Hamada N, Iwamoto I, Ito H, Kawamura N, Morishita R, Tabata H, Nagata KI.
  • 雑誌名: Dev Neurosci. 巻: 41 号: 1-2 ページ: 139-148
  • DOI: 10.1159/000502128
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYCN de novo gain-of-function mutation in a patient with a novel megalencephaly syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Miya F, Hamada N, Negishi Y, Kishimoto N, Ozawa H, Ito H, Hori I, Hattori A, Okamoto N, Kato M, Tsunoda T, Kanemura Y, Kosaki K, Takahashi Y, Nagata K, Saitoh S.
  • 雑誌名: J. Med. Genet 巻: 0 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo PHACTR1 mutations in West Syndrome and their pathophysiological effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Ogaya S, Nakashima M, Nishijo T, Sugawara Y, Iwamoto I, Ito H, Maki Y, Shirai K, Baba S, Maruyama K, Saitsu H, Kato M, Matsumoto M, Momiyama T, Nagata K
  • 雑誌名: Brain 巻: 141 ページ: 3098-3114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression analyses of Dusp22 (Dual-specificity phosphatase 22) in mouse tissues (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Mizuno M, Tomita H, Iwamoto I, Hara A, Nagata K
  • 雑誌名: Med. Mol. Morphol. 巻: 418 ページ: 475-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] MUNC18-1 gene abnormalities are involved in neurodevelopmental disorders through defective cortical architecture during brain development (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Iwamoto I, Tabata H, Nagata K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Comm. 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 発達障害関連遺伝子GNAI1の神経発達における機能解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、永田浩一
  • 学会等名: 日本小児遺伝学会
• [学会発表] 三量体Gタンパク質Gi1の神経発達における形態学的機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、永田浩一
  • 学会等名: 日本臨床分子形態学会
• [学会発表] Role of a heterotrimeric G-protein, Gi1, in the corticogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、永田浩一
  • 学会等名: 日本神経化学会
• [学会発表] Role of a heterotrimeric G-protein, Gαi1, regulates neurogenesis, migration and development in cortical excitatory neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、永田浩一
  • 学会等名: 日本神経科学大会
• [学会発表] De novo PHACTR1 mutations in West syndrome and their pathophysiological effects (2020)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、大萱俊介、中島光子、西條琢磨、才津浩智、加藤光広、松本直通、籾山俊彦、永田浩一
  • 学会等名: CIBoGリトリート
• [学会発表] De novo PHACTR1 mutations in West Syndrome and their pathophysiological effects. (2019)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、大萱俊介、中島光子、西條琢磨、才津浩智、加藤光広、松本直通、籾山俊彦、永田浩一
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of Infantile Seizure Society
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の樹状突起形成におけるGαi1の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、岩本郁子、河村則子、田畑秀典、永田浩一
  • 学会等名: 日本神経科学会・日本神経化学会
• [学会発表] 小児難治性てんかん原因遺伝子の病態生理解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、大萱俊介、牧 祐輝、丸山幸一、永田浩一
  • 学会等名: 日本臨床分子形態学会
• [学会発表] ウエスト症候群の新規責任遺伝子の同定と病態機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子
  • 学会等名: 小児遺伝学会
• [学会発表] De novo PHACTR1 mutations in West Syndrome and their pathophysiological effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: 永田浩一
  • 学会等名: Society for neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of PHACTR1 as a novel causal gene for West Syndrome and pathophysiological significance of the gene mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子
  • 学会等名: 日本神経化学会
• [学会発表] 小児難治性てんかん責任遺伝子の病態生理解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「神経発達・再生研究会」
• [学会発表] Munc18-1 plays an essential role for cortical neuron migration during brain development (2017)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、田畑秀典、永田浩一
  • 学会等名: 日本神経化学会
• [学会発表] Role of Munc18-1 in cortical neuron migration (2017)
  • 著者名/発表者名: 浜田奈々子、田畑秀典、永田浩一
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] Role of MUNC18-1 in brain development and involvement in early infantile epilepsies (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh-Ichi Nagata and Nanako Hamada
  • 学会等名: Excitatory Synapses & Brain Function
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiological significance of early infantile epilepsies caused by MUNC18-1 mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh-Ichi Nagata and Nanako Hamada
  • 学会等名: 48th ASN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiological mechanism of MUNC18-1 mutations in early infantile epilepsies (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh-Ichi Nagata and Nanako Hamada
  • 学会等名: ISN-ESN Meeting
  • 国際学会
• [備考] 発達障害研究所分子病態研究部
  • URL: https://www.pref.aichi.jp/addc/eachfacility/hattatsu/department/index4.html
• [備考] 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所
  • URL: https://www.pref.aichi.jp/addc/eachfacility/hattatsu/index.html
• [備考] 発達障害研究所神経制御学部の紹介
  • URL: http://www.inst-hsc.jp/d-molecular/index.html