皮膚組織幹細胞特異的エピジェネティクス制御機構を標的とした扁平上皮癌治療戦略

• 研究課題/領域番号: 17K16332
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 羽澤 勝治 金沢大学, 新学術創成研究機構, 助教 (40622460)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 核膜孔複合体 / エピジェネティクス / 腫瘍生物学 / 分子細胞生物学 / 扁平上皮癌 / 遺伝子発現 / 上皮分化 / 皮膚組織幹細胞 / 癌 / 遺伝子 / ゲノム / 細胞・組織

研究成果の概要

本研究では、重要な細胞制御機能因子である核膜孔複合体に注目し、幹細胞特性に関わるエピジェネティクス制御機序を解明することを目的とした。
申請者は、核膜孔複合体がゲノム配置制御を介して、幹細胞特性維持に関わる遺伝子の発現を活性化することを見出した。また、このゲノム配置に関与する相互作用領域を決定することに成功した。本研究により、これまでの転写制御因子-標的遺伝子の情報に加え、これらの核内空間で維持・制御される３D情報を得ることに成功した。ゲノムの構造・機能の更なる理解により、細胞の形質決定機序の根本原理や癌活性化シグナル確立に至るゲノム時空間動態解明の一助になることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝子発現制御は細胞の形質決定に関わる機構である。これまでに幹細胞や癌細胞で中心的役割を担う転写制御因子とこれらの標的遺伝子の解明がなされてきたが、核内における構造・機能相関の解明は未だなされていかった。
本研究により、NPCが核内ゲノムの配置・機能制御に関与すること、さらにNPCとゲノムの相互作用機序の一部を解明できた。本研究により明らかにされた、NPC-ゲノム相互作用阻害により、人為的な遺伝子発現操作をできる可能性があり、再生医療や癌治療への応用が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Cedars-Sinai Medical Center(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] Nucleoporin TPR (translocated promoter region, nuclear basket protein) upregulation alters MTOR-HSF1 trails and suppresses autophagy induction in ependymoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dewi FRP, Jiapaer S, Kobayashi A, Hazawa M, Ikliptikawati DK, Hartono, Sabit H, Nakada M, Wong RW.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 24 ページ: 1-12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Karyopherin-β1 Regulates Radioresistance and Radiation-Increased Programmed Death-Ligand 1 Expression in Human Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cell Lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Yoshino H, Nakagawa Y, Shimizume R, Nitta K, Sato Y, Sato M, Wong RW, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12(4) 号: 4 ページ: 908-908
  • DOI: 10.3390/cancers12040908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease-specific alteration of karyopherin-α subtype establishes feed-forward oncogenic signaling in head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hazawa Masaharu、Sakai Kie、Kobayashi Akiko、Yoshino Hironori、Iga Yoshihiro、Iwashima Yuki、Lim Kee Sing、Chih-Cheng Voon Dominic、Jiang Yan-Yi、Horike Shin-ichi、Lin De-Chen、Wong Richard W.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 10 ページ: 2212-2223
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1137-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct Visualization of Avian Influenza H5N1 Hemagglutinin Precursor and its Conformational Change by High-Speed Atomic Force Microscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Lim SK, Mohamed MS, Wang H, Hartono, Hazawa M, Kobayashi A, Voon DC, Kodera N, Ando T and Wong RW
  • 雑誌名: BBA - General Subjects 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 129313-129313
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel function of HATs and HDACs in homologous recombination through acetylation of human RAD52 at double-strand break sites (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Takeshi、Kagawa Wataru、Tajima Katsushi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 3 ページ: 1007277-1007277
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007277
  • NAID: 120006459820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Co-activation of super-enhancer-driven CCAT1 by TP63 and SOX2 promotes squamous cancer progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Jiang YY, Xie JJ, Mayakonda A, Hazawa M, Chen L, Xiao JF, Li CQ, Huang ML, Ding LW, Sun QY, Xu L, Kanojia D, Jeitany M, Deng JW, Liao LD, Soukiasian HJ, Berman BP, Hao JJ, Xu LY, Li EM, Wang MR, Bi XG, Lin DC, Koeffler HP.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 3619-3619
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06081-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase-3β for sustaining mitosis via translocated promoter region (TPR)-dynein interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Dewi Firli R.P.、Domoto Takahiro、Hazawa Masaharu、Kobayashi Akiko、Douwaki Takayuki、Minamoto Toshinari、Wong Richard W.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 17 ページ: 13337-52
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24344
  • NAID: 120006452368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rock-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport and cell fate of squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Lin D, Kobayashi A, Jiang YY, Dewi FRP, Mohamed MS, Hartono H, Nakada S, Meguro-Horike M, Horike S, Koeffler H and Wong RW
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 73-88
  • DOI: 10.15252/embr.201744523
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Speed Atomic Force Microscopy Reveals Loss of Nuclear Pore Resilience as a Dying Code in Colorectal Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kobayashi A, Taoka A, Watanabe-Nakayama T, Kikuchi Y, Hazawa M, Minamoto T, Fukumori Y, Kodera N, Uchihashi T, Ando T, Wong RW
  • 雑誌名: ACS Nano. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 5567-5578
  • DOI: 10.1021/acsnano.7b00906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Disease-specific alteration of karyopherin-alpha subtypes establishes feedforward oncogenic signaling in squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Sakai K, Kobayashi A, Wong RW.
  • 学会等名: The 2018 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] DNA損傷応答における核膜孔複合体の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊賀 祥紘、羽澤 勝治、Richard Wong
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Nuclear transport system caused by disease-specific Karyopherin alternation (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Sakai, M. Hazawa, A. Kobayashi, RW. Wong
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 70th JSCB and 51st JSDB
• [学会発表] ROCK-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport in squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Kobayashi A, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚組織幹細胞におけるNup153 の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚原涼太，小林亜紀子，Wong RW，羽澤勝治
  • 学会等名: 第69回細胞生物学会大会
• [図書] NPCs in Mitosis and Chromosome Segregation In book: Nuclear Pore Complexes in Genome Organization, Function and Maintenance, chap 10 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Kobayashi A, and Wong RW
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9783319716145