乾癬の難治性かゆみと病態の両方を寛解させる新規治療法に向けた分子基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 17K16353
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 古宮 栄利子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90647009)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 乾癬 / かゆみ / 神経ペプチド / CD26 / DPPIV / IL-26 / CD26-DPPIV

研究成果の概要

CD26はジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)酵素活性を有する多機能タンパク質であり、乾癬患者において高発現している。予備実験にてCD26高発現マウスで乾癬モデルを作製したところ、野生型に比べて掻き行動と病態の増悪が認められた。そこで申請者はCD26分子を標的としたかゆみと病態両方に作用する新規治療法の開発を目指して研究を行った。
その結果、CD26はDPPIV活性を介して神経ペプチドサブスタンスP(SP)の分解し、かゆみを増悪することが示された。CD26は予備実験とは異なり病態を増悪する作用が無かったものの、その関連因子IL-26が血管新生を介して乾癬病態を増悪することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

かゆみは、乾癬の患者さんの約6-9割が経験し、乾癬の症状の中でももっともつらいものうちの1つである。また、乾癬のかゆみには既存の抗ヒスタミン薬に対し、効果を示さないものが多く存在しており、その治療法の開発は急務であると言える。今回の結果は、乾癬のかゆみの増悪メカニズムの一端を明らかにしたのと同時に、CD26が発現促進しているIL-26の乾癬における紅斑(血管新生)促進メカニズムについても明らかにし、抗IL-26抗体が乾癬症状を抑えることも実験モデルで示した。
これらの結果を組み合わせることで、乾癬の病状とかゆみに対して効果的な新規治療法を確立できる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular and Cellular Mechanisms of Itch in Psoriasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Tominaga M, Kamata Y, Suga Y, Takamori K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 21 ページ: 8406-8406
  • DOI: 10.3390/ijms21218406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium-inducible MAPK/AP-1 signaling drives semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Moniaga CS, Komiya E, Toyama S, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: ー 号: 7 ページ: 1346-1354
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of novel anti-IL-26 neutralizing monoclonal antibodies for the treatment of inflammatory diseases including psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Okamoto S, Komiya E, Iwata S, Aune TM, Dang NH, Kuwahara-Arai K, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: mabs. 巻: 11 号: 8 ページ: 1428-1442
  • DOI: 10.1080/19420862.2019.1654305
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of novel monoclonal antibodies with specific binding affinity for denatured human CD26 in formalin-fixed paraffin-embedded and decalcified specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Yamada T, Madokoro H, Otsuka H, Komiya E, Itoh T, Narita Y, Iwata S, Yamazaki H, Matsuoka S, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 6 ページ: e0218330-e0218330
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0218330
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological effects of IL-26 on T cell-mediated skin inflammation, including psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Narita Y, Aune TM, Dang NH, Matsuoka S, Naito H, Tominaga M, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139 号: 4 ページ: 878-889
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel role for CD26/dipeptidyl peptidase IV as a therapeutic target in selected immune disorders and cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kei Ohnuma, Ryo Hatano, Eriko Komiya, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Noriaki Iwao, Yutaro Kaneko, Taketo Yamada, Hon H. Dang, Chikao Morimoto
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 末梢mu-オピオイドによるアロネーシス制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 冨永光俊, 大沼圭, 森本幾夫, 髙森建二
  • 学会等名: 第29回国際かゆみシンポジウム
• [学会発表] Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the control of DPPIV enzyme (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Kotaro Honda, Yayoi Kamata, Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Haruna Otsuka, Nobuaki Takahashi, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga, Chikao Morimoto, Kenji Takamori
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical itch by enzymatic degradation of mu-opioid receptor ligands. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Haruna Otsuka, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga , Chikao Morimoto, Kenji Takamori
  • 学会等名: 24th World Congress of Dermatology (WCD)
  • 国際学会
• [学会発表] Possible role for CD26/DPPIV in regulating mechanical itch (Alloknesis) (2019)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Haruna Otsuka,Yayoi Kamata, Kotaro Honda, Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga, Chikao Morimoto, Kenji Takamori
  • 学会等名: 28th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Possible regulation of mechanical itch by CD26/DPPIV (2019)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Haruna Otsuka, Yayoi Kamata, Kotaro Honda, Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga, Chikao Morimoto, Kenji Takamori
  • 学会等名: 10th World Congress on Itch (WCI)
  • 国際学会
• [学会発表] CD26/ dipeptidyl-peptidase IVは機械的かゆみの抑制因子である (2019)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、波多野良、冨永光俊、伊藤匠、鎌田弥生、本田耕太郎、外山扇雅、カタリナサギタモニアガ、大沼圭、森本幾夫、高森建二
  • 学会等名: 日本病態プロテアーゼ学会
• [学会発表] オピオイドによるかゆみ過敏の誘発とその調節機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古宮 栄利子
  • 学会等名: 環境医学研究所 順天堂かゆみ研究センター 第5回学術シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] CD26分子はDPPIV酵素活性によって乾癬のかゆみを調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 波多野良, 大塚春奈, 伊藤匠, 大沼圭, 冨永光俊, 森本幾夫, 高森建二
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会
• [学会発表] CD26/DPPIVはエンドモルフィンによる機械的かゆみを制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 波多野良, 伊藤匠, 松田浩則, 大沼圭, 森本幾夫, 冨永光俊, 高森建二
  • 学会等名: 第28回国際かゆみシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 機械的かゆみの調節メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 波多野良, 大塚春奈, 伊藤匠, 松田浩則, 須賀康, 大沼圭, 冨永光俊, 森本幾夫, 髙森建二
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東京支部
• [学会発表] 加齢皮膚で誘発される機械的かゆみ調節機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨永光俊, 波多野良, 伊藤匠, 大塚春奈, 本田耕太郎, 外山扇雅, 鎌田弥生, 大沼圭, 森本幾夫, 高森建二
  • 学会等名: 第15回加齢皮膚医学研究会
• [学会発表] 乾癬における新規炎症性サイトカインIL-26の役割と分子標的療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤匠, 波多野良, 古宮栄利子, 大塚春奈, 冨永光俊, 高森建二, 森本幾夫, 大沼圭
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会
• [学会発表] Interleukin-26-targeted therapy for the control of chronic GVHD (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Takumi Itoh, Naoki Iwao, Taketo Yamada, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma
  • 学会等名: 第80 回日本血液学会
• [学会発表] 加齢皮膚におけるアロネーシスの発症メカニズムの解明と治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨永光俊, 古宮栄利子, 本田耕太郎, 外山扇雅, 鎌田弥生,高森建二
  • 学会等名: 第15回加齢皮膚医学研究会
• [学会発表] The regulation of pruritus in psoriasis and atopic dermatitis-a possible role for CD26/DPPIV (2017)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Yasushi Suga, Utako Kimura, Taketo Yamada, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori , Kei Ohnuma, Chikao Morimoto
  • 学会等名: 9th World congress on itch
  • 国際学会
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical itch in a mechanistically distinct manner from chemical itch. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第42回年次学術大会・総会
• [学会発表] 急性GVHDマウスモデルにおけるHMGB1の動態に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩尾憲明、大沼圭、大塚春奈、波多野良、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会
• [図書] Advances in Medicine and Biology The use of the humanized anti-CD26 monoclonal antibody YS110 as a novel targeted therapy for refractory cancers and immune disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hatano, Kei Ohnuma K, Taketo Yamada, Toshihiro Okamoto, Eriko Komiya, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Noriaki Iwao, Yutaro Kaneko, Nam H. Dang, Chikao Morimoto
  • 総ページ数: 44
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
  • ISBN: 9781536133486