慢性炎症におけるALDH1陽性細胞分画拡大を介した膵癌進展メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K16570
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 有馬 浩太 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10792616)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 慢性炎症 / 癌幹細胞 / 全トランスレチノイン酸 / 膵臓癌 / 膵癌 / プロスタグランジンE2 / ALDH1 / PGE2

研究成果の概要

慢性炎症は様々な癌において発癌・増殖因子であり、抗腫瘍免疫や癌幹細胞など様々な細胞に影響を与えるが、治療薬開発など臨床応用にまでは至っていない。本研究では、慢性炎症において重要な役割を担う膵癌幹細胞マーカーを同定し、膵癌幹細胞分画の拡大を介して腫瘍増殖をきたす新規メカニズムを同定した。さらに慢性炎症などの影響でプロスタグランジンE2が蓄積した膵癌症例には白血病で既に治療薬として用いられているATRA（全トランスレチノイン酸）が有効な可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は最も難治性の消化器癌の1つであり、有効な抗がん剤治療は数少なく効果も乏しいのが現状である。本研究では、慢性炎症に起因したATRAの枯渇を介した膵癌増殖の新規メカニズムを明らかにした。ATRAが白血病治療薬として使用されるようになってから白血病治療は劇的に進化したが、固形癌においては未だ有効な効果が得られた癌腫はない。本研究で明らかにしたようなメカニズムの影響が強い膵癌症例に限定することで、ATRAが膵癌に対して有効な新規治療薬なり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Repeated Hepatectomy on Liver Regeneration in Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score-based Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: ARIMA KOTA、NITTA HIDETOSHI、BEPPU TORU、NAKAGAWA SHIGEKI、OKABE HIROHISA、IMAI KATSUNORI、CHIKAMOTO AKIRA、YAMASHITA YO-ICHI、YAMASHITA YASUYUKI、BABA HIDEO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 2 ページ: 965-970
  • DOI: 10.21873/anticanres.13200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 8 ページ: 1211-1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109(2) 号: 2 ページ: 462-470
  • DOI: 10.1111/cas.13467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 号: 4 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating inflammatory and immune cells in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Okabe H, Yamashita YI, Nakagawa S, Saito Y, Umezaki N, Tsukamoto M, Yamao T, Yamamura K, Arima K, Kaida T, Miyata T, Mima K, Imai K, Hashimoto D, Komohara Y, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 118(2) 号: 2 ページ: 171-180
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating inflammatory and immune cells in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Okabe H, Yamashita YI, Nakagawa S, Saito Y, Umezaki N, Tsukamoto M, Yamao T, Yamamura K, Arima K, Kaida T, Miyata T, Mima K, Imai K, Hashimoto D, Komohara Y, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 118(2) ページ: 171-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of half-lives of tumor markers α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Nitta H, Imai K, Higashi T, Nakagawa S, Okabe H, Arima K, Kaida T, Taki K, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Am J Surg. 巻: Aug 26 号: 1 ページ: 111-115
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Am J Surg. 巻: Aug 26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colorectal Cancer Stem Cells Acquire Chemoresistance Through the Upregulation of F-Box/WD Repeat-Containing Protein 7 and the Consequent Degradation of c-Myc. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Uchihara T, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Goel A, Tan P, Baba H.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 35(9) 号: 9 ページ: 2027-2036
  • DOI: 10.1002/stem.2668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of transforming growth factor beta 1 signaling in gastric cancer-associated fibroblasts increases their motility, via expression of rhomboid 5 homolog 2, and ability to induce invasiveness of gastric cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 153(1) ページ: 191-204
  • 査読あり
• [学会発表] Verification of mechanism that the activated inflammatory signaling enhances pancreatic cancer progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Itoyama R, Ishimoto T, Miyake K, Uchihara T, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Imai K, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H.
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会
• [学会発表] Prostaglandin E2 accumulation enhances the expansion of ALDH1-positive tumor cells and Kras-driven tumorigenesis in pancreas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Eto T, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
• [学会発表] 15-PGDH inhibition enhances KRAS-driven tumor cell expansion via all-trans retinoic acid depletion in pancreas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Uchihara T, Eto T, Nakagawa S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japan Cancer Association.
• [学会発表] 慢性炎症関連シグナルの活性化に伴う膵癌進展メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.有馬浩太、石本崇胤、大村谷昌樹、三宅慧輔、内原智幸、塚本雅代、梅崎直紀、江藤二男、北野雄希、宮田辰徳、中川茂樹、岡部弘尚、今井克憲、馬場祥史、橋本大輔、近本亮、山下洋市、古川徹、荒木喜美、馬場秀夫
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会