神経膠腫に対する術中迅速遺伝子診断技術の確立と、分子標的薬の前臨床的開発

• 研究課題/領域番号: 17K16643
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 青木 恒介 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10759773)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 低悪性度神経膠腫 / 遺伝子診断 / 神経膠腫 / 遺伝子異常 / 術中迅速診断 / 術中診断

研究成果の概要

低悪性度神経膠腫(LGG)は病理学的診断と共にIDH変異と1p/19q共欠失の有無による遺伝学的分類が採用されている。ATRX変異は1p/19q共欠失と相互排他的であるため、病型分類のサロゲートマーカーとなりうるとされている。今回、遺伝学的背景が明らかな78例のLGGに対し、ATRXに対する免疫染色を行ったところ、ATRX変異をサロゲートマーカーとすると、14%の腫瘍で遺伝学的分類を誤って判断してしまい、ATRX変異単独での病型分類は適切ではないことを報告した（Yamamichi et al, Brain Tumor Pathol, 2018）。今後、更に正確で簡便な遺伝学的診断法が望まれる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

LGGは、その遺伝学的分類により生命予後が大きく異なる。また現在、遺伝学的分類毎の治療法も提唱されており、正確な診断は、患者の正確な予後予測と治療法選択にますます重要性を増してくると思われる。今回、比較的簡便に計測可能なATRXの免疫染色法による分類では、LGGの14%で誤った診断を下してしまうことを明らかにしている。本研究成果は、LGGの正確な遺伝子分類法を考える上で、大きな役割を果たす結果が得られたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] H3F3A mutant allele specific imbalance in an aggressive subtype of diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Ohka F, Okuno Y, Aoki K, Motomura K, Takeuchi K, Kusakari H, Yanagisawa N, Sato S, Yamaguchi J, Tanahashi K, Hirano M, Kato A, Shimizu H, Kitano Y, Yamazaki S, Yamashita S, Takeshima H, Shinjo K, Kondo Y, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 8-19
  • DOI: 10.1186/s40478-020-0882-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant Active cis-Regulatory Elements Associated with Downregulation of RET Finger Protein Overcome Chemoresistance in Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ranjit Melissa、Hirano Masaki、Aoki Kosuke、Okuno Yusuke、Ohka Fumiharu、Yamamichi Akane、Kato Akira、Maeda Sachi、Motomura Kazuya、Matsuo Keitaro、Enomoto Atsushi、Ino Yasushi、Todo Tomoki、Takahashi Masahide、Wakabayashi Toshihiko、Kato Takuya、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 9 ページ: 2274-2281
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overview of DNA methylation in adult diffuse gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki Kosuke、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 36 号: 2 ページ: 84-91
  • DOI: 10.1007/s10014-019-00339-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel high-sensitivity assay to detect a small fraction of mutant IDH1 using droplet digital PCR (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano Masaki、Ohka Fumiharu、Maeda Sachi、Chalise Lushun、Yamamichi Akane、Aoki Kosuke、Kato Akira、Tanahashi Kuniaki、Motomura Kazuya、Nishimura Yusuke、Hara Masahito、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Wakabayashi Toshihiko、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: - 号: 2 ページ: 97-105
  • DOI: 10.1007/s10014-018-0310-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical ATRX expression is not a surrogate for 1p19q codeletion (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi Akane、Ohka Fumiharu、Aoki Kosuke、Suzuki Hiromichi、Kato Akira、Hirano Masaki、Motomura Kazuya、Tanahashi Kuniaki、Chalise Lushun、Maeda Sachi、Wakabayashi Toshihiko、Kato Yukinari、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: - 号: 2 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1007/s10014-018-0312-5
  • NAID: 120006496406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Kosuke、Nakamura Hideo、Suzuki Hiromichi et al.
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 20 号: 1 ページ: 66-77
  • DOI: 10.1093/neuonc/nox132
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of perivascular tumour cells defined by CD109 expression in progression of glioma (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraki Yukihiro、Mii Shinji、Enomoto Atsushi、Momota Hiroyuki、Han Yi-Peng、Kato Takuya、Ushida Kaori、Kato Akira、Asai Naoya、Murakumo Yoshiki、Aoki Kosuke、Suzuki Hiromichi、Ohka Fumiharu、Wakabayashi Toshihiko、Todo Tomoki、Ogawa Seishi、Natsume Atsushi、Takahashi Masahide
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 243 号: 4 ページ: 468-480
  • DOI: 10.1002/path.4981
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel all-in-one intraoperative genotyping system for IDH1-mutant glioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohka F, Yamamichi A, Kurimoto M, Motomura K, Tanahashi K, Suzuki H, Aoki K, Deguchi S, Chalise L, Hirano M, Kato A, Nishimura Y, Hara M, Kato Y, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 91-97
  • DOI: 10.1007/s10014-017-0281-0
  • NAID: 120006331835
  • 査読あり
• [学会発表] 低悪性度神経膠腫における遺伝子異常の全貌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木恒介
  • 学会等名: 第１９回日本分子脳神経外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Classification and grading of diffuse astrocytic tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Aoki
  • 学会等名: The 5th International Symposium of Brain Tumor Pathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] グレードII, IIIグリオーマの分子診断におけるATRX免疫組織染色は 1p/19q共欠失解析のサロゲートとして有用か？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 山道 茜, 大岡 史治, 青木 恒介, 加藤 彰, Melissa Ranjit, Chalise Lushun, 平野 雅規, 棚橋 邦明, 本村 和也, 松原 年生, 鈴木 秀謙, 若林 俊彦, 加藤 幸成, 夏目 敦至
  • 学会等名: 第76回日本脳神経外科学会学術総会
• [学会発表] Mathematic model of tumor development and malignant transformation in WHO grade II diffuse glioma (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木恒介、山本高士、山本君代、鈴木啓道、大岡史治、Melissa Ranjit、本村和也、中村英夫、成田善孝、高橋雅道、吉本幸司、籾井泰朋、村垣善浩、若林俊彦、波江野洋、夏目敦至
  • 学会等名: 第76回日本脳神経外科学会学術総会
• [学会発表] 放射線や化学療法がWHO grade IIびまん性神経膠腫の腫瘍進展と悪性転化に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木恒介、山本高士、山本君代、鈴木啓道、大岡史治、Melissa Ranjit、本村和也、中村英夫、成田善孝、高橋雅道、吉本幸司、籾井泰朋、村垣善浩、若林俊彦、波江野洋、夏目敦至
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [図書] がん転移学（上）-がん転移のメカニズムと治療戦略:その基礎と臨床- （19）中枢神経系腫瘍の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木恒介、鈴木啓道、大岡史治、夏目敦至、小川誠司
  • 総ページ数: 305
  • 出版者: 日本臨床
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 脳神経外科学
  • URL: https://med-nagoya-neurosurgery.jp/