腫瘍微小環境における免疫抑制細胞の作用と機序の解明と新規治療法への発展

• 研究課題/領域番号: 17K16892
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 伊原 史英 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (40779906)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 頭頸部扁平上皮癌 / 骨髄性抑制細胞 / effector Treg / NKT細胞 / 免疫学 / Treg / MDSC / 腫瘍浸潤細胞

研究成果の概要

制御性T細胞 (Regulatory T cell)は、癌微小環境では抗腫瘍免疫を抑制して癌細胞の増殖や進展に深く関わる細胞である。
本研究では、頭頸部癌患者に有意に活性型Tregの割合で増加していること、この細胞集団がNKT細胞や細胞傷害T細胞などの他の免疫細胞の機能を抑制することを示した。さらに、頭頸部癌患者の活性型Tregに有意に発現が増加する遺伝子群を同定し、今後は症例数を増やして治療標的の妥当性について検討を行う必要がある。また既に頭頸部癌に対して適応となっている抗がん剤を用いることで、Tregの機能の抑制、さらにTregにより抑制された他の免疫細胞の機能回復につながることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

頭頸部癌患者では、増加した活性型Tregにより臨床経過が不良となることから、パクリタキセルや、活性型Tregに特異的な遺伝子や表面抗原などを標的とした新規治療の開発は、Tregの抑制効果を減弱させ、担癌患者における免疫抑制の解除につながることから、今後の頭頸部癌患者の新たな治療戦略の確立という点において非常に有意義と考える。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Ihara, F., Takami, M., Kamata, T., Mise, N., Yoshizawa, H., Hishiki, T., Saito, T., Terui, K., Nakata, M., Komatsu, S., Ikeuchi, T., Nakayama, T., Yoshida, H., Motohashi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 3 ページ: 888-902
  • DOI: 10.1111/cas.13933
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunosuppressive property of submandibular lymph nodes in patients with head and neck tumors: differential distribution of regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai D, Uchida R, Ihara F, Kunii N, Nakagawa T, Chazono H, Hanazawa T, Motohashi S, Okamoto Y
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 11 号: 1 ページ: 479-479
  • DOI: 10.1186/s13104-018-3587-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated iNKT cells enhance the anti-tumor effect of antigen specific CD8 T cells on mesothelin-expressing salivary gland cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita Yuji、Kunii Naoki、Sakurai Daiju、Ihara Fumie、Motohashi Shinichiro、Suzuki Akane、Nakayama Toshinori、Okamoto Yoshitaka
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 1254-1254
  • DOI: 10.1186/s12885-018-5179-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and proliferative response of circulating invariant natural killer T cells in pediatric patients with or without malignant solid tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Mise N, Harada K, Ihara F, Takami M, Saito T, Terui K, Nakata M, Komatsu S, Yoshida H, and Motohashi S
  • 雑誌名: Pediatr. Surg. Int. 巻: 34 号: 2 ページ: 169-176
  • DOI: 10.1007/s00383-017-4185-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invariant natural killer T infiltration in neuroblastoma with favorable outcome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Mise N, Harada K, Ihara F, Takami M, Saito T, Terui K, Nakata M, Komatsu S, Yoshida H, and Motohashi S
  • 雑誌名: Pediatr. Surg. Int. 巻: 34 号: 2 ページ: 195-201
  • DOI: 10.1007/s00383-017-4189-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD45RA-Foxp3high regulatory T cells have a negative impact on the clinical outcome of head and neck squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Fumie、Sakurai Daiju、Horinaka Atsushi、Makita Yuji、Fujikawa Akira、Sakurai Toshioki、Yamasaki Kazuki、Kunii Naoki、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori、Okamoto Yoshitaka
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 66 号: 10 ページ: 1275-1285
  • DOI: 10.1007/s00262-017-2021-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] メソテリン特異的CART細胞と活性化NKT細胞を併用したがん免疫細胞療法の有効性に関する前臨床研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 國井直樹、 伊原史英、 松島可奈、 飯沼智久、米倉修二、 茶薗英明、 櫻井大樹、 花澤豊行、 岡本美孝
  • 学会等名: 第37回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
• [学会発表] 頭頸部癌患者の免疫抑制と免疫細胞療法による治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊原史英、櫻井大樹、 飯沼智久、國井直樹、米倉修二、 岡本美孝
  • 学会等名: 第37回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
• [学会発表] A role for immune checkpoint inhibitors in iNKT cell-based immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Negawa M, Ihara F, Kamata T, Takami M, Motohashi S.
  • 学会等名: The 2nd Chiba University - UC San Diego Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌患者における制御性T細胞の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊原史英、 高見真理子、 國井直樹、 櫻井大樹、 岡本美孝、 本橋新一郎
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] A Phase II study of α-Galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells for advanced or recurrent non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohashi S, Kamata T, Toyoda, T, Tanaka T, Ihara F, Takami M, Yosino I, Nakayama,T
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 制御性T細胞が頭頸部癌患者に及ぼす免疫抑制作用からの克服を目指した治療法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊原史英、櫻井大樹、米倉修二、飯沼智久、岡本美孝
  • 学会等名: 第36回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌患者における末梢血制御性T細胞の臨床的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊原史英、櫻井大樹、堀中敦史、國井直樹、本橋新一郎、岡本美孝
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会
• [学会発表] Regulatory T cells increased in advanced head and neck cancer patients suppress NKT cell function and correlate with disease progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara, F., Sakura, D., Takami, M., Okamoto, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: CD1-MR1 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A role of AhR signaling in NKT cell immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ihara, F., Kamata, T., Motohashi, S.
  • 学会等名: CD1-MR1 2017
  • 国際学会