膠芽腫における神経成長関連タンパク質-43kDa(GAP-43)のリン酸化の解析

• 研究課題/領域番号: 17K17739
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学; 病態医化学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 岡田 正康 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00626492)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膠芽腫 / GAP-43 / 神経成長因子 / リン酸化 / プロテオーム解析 / Glioblastoma / phosphorylation / glioblastoma / シグナル伝達

研究成果の概要

悪性脳腫瘍のなかで最も難治である膠芽腫における細胞突起形成と治療抵抗性に関わる神経成長関連タンパク質-43kDa(GAP-43)自体を制御する観点での治療応用は、未解明であった。研究代表者は、膠芽腫摘出標本から調整したタンパク質をリン酸化プロテーム解析することで、GAP-43の新規リン酸化部位を同定した。また今回発見したGAP-43の新規リン酸化部位をリン酸化させる責任キナーゼが、齧歯類のGAP-43と同様にヒトのGAP-43においてもJNKであることを突き止めた。本研究は、JNK制御によるGAP-43リン酸化抑制という膠芽腫の治療法確立のための基礎となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究代表者は、五十嵐道弘教授(新潟大学大学院医歯学系神経生化学分野)らとともに、げっ歯類の神経細胞の軸索伸長時に活性化するGAP-43の新規リン酸化部位（セリン(S)96とトレオニン(T)172）とそのリン酸化キナーゼがJNKであることを2018年のiSceince誌に報告し、停滞していたGAP-43研究を前進させた。本研究は、ヒト膠芽腫に発現するGAP-43においても、齧歯類と相同性のある配列がリン酸化し、そのキナーゼがJNKであることを確認した。この結果は、ヒトのGAP-43の理解を深め、GAP-43のリン酸化制御の観点で膠芽腫の新規治療法の基盤となる重要な発見である。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphoproteomic and Bioinformatic Methods for Analyzing Signaling in Vertebrate Axon Growth and Regeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Kawasaki A, Ishikawa Y, Honda A, Okada M, Okuda S.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Methods 巻: 339 ページ: 108723-108723
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation sites of microtubule-associated protein 1B (MAP1B) involved in axon growth and regeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Okada M, Honda A, Ito Y, Tamada A, Endo N, Igarashi M
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 12 号: 1 ページ: 31711525-31711525
  • DOI: 10.1186/s13041-019-0510-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MGMT Expression Contributes to Temozolomide Resistance in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Abe, Manabu Natsumeda1, Masayasu Okada, Jun Watanabe, Yoshihiro Tsukamoto, Yu Kanemaru, Junichi Yoshimura, Makoto Oishi, Rintaro Hashizume, Akiyoshi Kakita and Yukihiko Fujii
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 9 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fonc.2019.01568
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dramatic response of BRAF V600E-mutant epithelioid glioblastoma to combination therapy with BRAF and MEK inhibitor: establishment and xenograft of a cell line to predict clinical efficacy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru Yu、Natsumeda Manabu、Okada Masayasu、Saito Rie、Kobayashi Daiki、Eda Takeyoshi、Watanabe Jun、Saito Shoji、Tsukamoto Yoshihiro、Oishi Makoto、Saito Hirotake、Nagahashi Masayuki、Sasaki Takahiro、Hashizume Rintaro、Aoyama Hidefumi、Wakai Toshifumi、Kakita Akiyoshi、Fujii Yukihiko
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 119-119
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0774-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of circulating tumor DNA between body fluids in patients with primary central nervous system lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Jun、Natsumeda Manabu、Kanemaru Yu、Okada Masayasu、Oishi Makoto、Kakita Akiyoshi、Fujii Yukihiko
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 60 号: 14 ページ: 3587-3589
  • DOI: 10.1080/10428194.2019.1639169
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EGFRvIII Is Expressed in Cellular Areas of Tumor in a Subset of Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozawa T , Okada M, Natsumeda M, Eda T, Abe H, Tsukamoto Y, Okamoto K, Oishi M, Takahashi H, Fujii Y, Kakita A
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 59 号: 3 ページ: 89-97
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2018-0078
  • NAID: 130007612662
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High detection rate of MYD88 mutations in cerebrospinal fluid from patients with central nervous system lymphomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Watanabe, Manabu Natsumeda, Masayasu Okada, Daiki Kobayashi, Yu Kanemaru, Yoshihiro Tsukamoto, Makoto Oishi, Akiyoshi Kakita, Yukihiko Fujii
  • 雑誌名: JCO Precision Oncology 巻: 3 号: 3 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1200/po.18.00308
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 悪性髄膜腫における個別化医療の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平石哲也、棗田学、岡田正康、大石誠、藤井幸彦
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 2 ページ: 54-58
• [雑誌論文] Growth cone phosphoproteomics reveals that GAP-43 phosphorylated by JNK is a marker of axon growth and regeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada M*, Kawasaki A*, Tamada A*, Okuda S, Nozumi M, Ito Y, Kobayashi D, Yamasaki T, Yokoyama R, Shibata T, Nishina H, Yoshida Y, Fujii Y, Takeuchi K, Igarashi M(*These three authorscontributed equally.).
  • 雑誌名: ISCIENCE 巻: 4 ページ: 190-203
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 細胞突起形成抑制による膠芽腫治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田正康、棗田学、河嵜麻実、大石誠、藤井幸彦、五十嵐道弘
  • 雑誌名: 新潟県医師会報 巻: 814(1) ページ: 9-10
• [学会発表] Localization of phosphorylated protein GAP-43 (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Atsushi Tamada, Manabu Natsumeda, Makoto Oishi, Kazunobu Sawamoto, Kosei Takeuchi, Fujii Yukihiko, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Phosphorylation-dependent molecular marker for axon growth/regeneration in rodents and primates (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Atsushi Tamada, Yutaka Yoshida, Takeuchi Kosei, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi,
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] The Growth Cone phosphoproteomics reveals an Axonal Regeneration Marker (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Atsushi Tamada, Yutaka Yoshida, Takeuchi Kosei, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi,
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference in Awaji
  • 国際学会
• [学会発表] 成長円錐のリン酸化プロテオミクスが明らかにした 軸索再生マーカー (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田正康, 河嵜麻実, 玉田篤史、吉田豊、武内恒成、棗田学、大石誠、藤井幸彦、五十嵐道弘
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第77回学術総会
• [学会発表] 成長ホルモン産生下垂体腺腫に対する術後照射18年後にsarcomatous transformation (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田正康、米岡有一郎、大石誠、藤井幸彦
  • 学会等名: 第29回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [学会発表] Analysis of Axon Growth and phospho-GAP-43 in Rodents and Primates (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Yasuyuki Ito, Atsushi Tamada, Yutaka Yoshida, Takeuchi Kosei, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第８回新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
• [学会発表] Development of the neuronal growth and regeneration marker in Primates (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Atsushi Tamada, Yutaka Yoshida, Takeuchi Kosei, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第7回 新潟脳研-霊長研-生理研合同シンポジウム
• [学会発表] The quantitative phosphoproteomics reveals the increased phosphorylation of GAP-43 at the Peripheral Nerve Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田正康、河嵜麻実、伊藤泰行、武内恒成、吉田豊、藤井幸彦、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] The quantitative phosphoproteomics detects the novel phosphorylation site of GAP-43 at the Peripheral Nerve Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田正康、河嵜麻実、伊藤泰行、武内恒成、吉田豊、藤井幸彦、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] リン酸化プロテオームによる神経成長・再生マーカーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田正康
  • 学会等名: 2017年度次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム
• [備考] 新しい神経の成長・再生マーカーを発見しました
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/result/surgery/001033.html