遺伝性脊髄小脳変性症の新規治療ターゲット探求のための新規原因遺伝子探索

• 研究課題/領域番号: 17K17772
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学; ゲノム医科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 高 紀信 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (00622557)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 脊髄小脳変性 / 遺伝性痙性対麻痺 / シャルコーマリートゥース病 / 脊髄小脳変性症 / 脳神経疾患

研究成果の概要

既知の原因遺伝子が同定されていない脊髄小脳変性症患者を有する8家系について疾患の原因遺伝子の探索を行った。候補遺伝子を絞り込んでいた2家系においては原因遺伝子を同定した。またそれらの遺伝子について、検索範囲を広げて検討したところそれぞれ他に1家系、2家系の同一遺伝子異常の家系を抽出することができた。この遺伝子については海外のグループからも報告があり、原因遺伝子であること示されている。本研究ではそれぞれの家系の臨床像を集積、検討も行った。またそのうちの一つの遺伝子はアミノ酸の合成に関わっていることがわかっていたため、本研究で同定した家系のアミノ酸の血中濃度を検討し報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性脊髄小脳変性症は未だに根治療法がなく、厚生労働省の指定難病となっている難治な疾患である。治療標的を見出すためにも病態の解明が不可欠であり、小脳萎縮をきたす機序の解明のために原因遺伝子を同定することは必須である。本研究開始時点では同定されていなかった新規の原因遺伝子の家系をそれぞれ2家系、3家系同定することができた。また臨床症状の集積から変異と臨床症状の関連性が今後さらに明らかとなり、治療標的の同定、治療法の開発に寄与するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and Genetic Study of the First Japanese FTDP-17 Patient with a Mutation of +3 in Intron 10 in the <i>MAPT</i> Gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Takaki R, Shimozono K, Ichinose Y, Koh K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 16 ページ: 2397-2400
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2761-19
  • NAID: 130007690145
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-08-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome Sequencing Reveals a Novel Homozygous Frameshift Mutation in the <i>CYP7B1</i> Gene in a Japanese Patient with SPG5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Shimozono K, Ichinose Y, Tsuchiya M, Koh K, Hiraide M, Takiyama Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 5 ページ: 719-722
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1839-18
  • NAID: 130007606127
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-convulsive status epilepticus associated with neuronal intranuclear inclusion disease: A case report and literature review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo K, Tsuchiya M, Hata T, Ichinose Y, Koh K, Sone J, Nagasaka T, Sobue G, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav Case Rep. 巻: 11 ページ: 103-106
  • DOI: 10.1016/j.ebcr.2019.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese family with a novel nonsense mutation in the spastin gene associated with both cerebellar ataxia and cognitive impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Koh K, Ishida A, Ichinose Y, Shindo K, Takiyama Y
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 397 ページ: 114-116
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroimaging, genetic, and enzymatic study in a Japanese family with a GBA gross deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Y, Ishiura H, Tanaka M, Yoshimura J, Doi K, Umeda T, Yamauchi H, Tsuchiya M, Koh K, Yamashiro N, Mitsui J, Goto J, Onishi H, Ohtsuka T, Shindo K, Morishita S, Tsuji S, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: - ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2018.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel homozygous mutation of the TFG gene in a patient with early onset spastic paraplegia and later onset sensorimotor polyneuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyabayashi T, Ochiai T, Suzuki N, Aoki M, Inui T, Okubo Y, Sato R, Togashi N, Takashima H, Ishiura H, Tsuji S, Koh K, Takiyama Y, Haginoya K
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 2 ページ: 171-176
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0538-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel GARS mutation presenting as autosomal dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Takaki R, Hata T, Ichinose Y, Tsuchiya M, Koh K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: J Peripher Nerv Syst. 巻: 24 号: 1 ページ: 156-160
  • DOI: 10.1111/jns.12289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreasing 123I-ioflupane SPECT accumulation and 123I-MIBG myocardial scintigraphy uptake in a patient with a novel homozygous mutation in the ZFYVE26 gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Tsuchiya M, Nagasaka T, Shindo K, Takiyama Y
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 40 号: 2 ページ: 429-431
  • DOI: 10.1007/s10072-018-3603-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLA2G6-associated neurodegeneration presenting as a complicated form of hereditary spastic paraplegia (2019)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ichinose Y, Ishiura H, Nan H, Mitsui J, Takahashi J, Sato W, Itoh Y, Hoshino K, Tsuji S, Takiyama Y, Japan Spastic Paraplegia Research Consortium
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 号: 1 ページ: 55-59
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0519-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] JASPAC: Japan Spastic Paraplegia Research Consortium (2019)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y
  • 雑誌名: Brain Sci 巻: 8 号: 8 ページ: 153-153
  • DOI: 10.3390/brainsci8080153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel <i>SPG11</i> Mutations in a Patient with Symptoms Mimicking Multiple Sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai M, Koh K, Ohnuki Y, Nagata E, Takiyama Y, Takizawa S
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 21 ページ: 3183-3186
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0976-18
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations in the ALDH18A1 gene in complicated hereditary spastic paraplegia with cerebellar ataxia and cognitive impairment (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ishiura H, Beppu M, Shimazaki H, Ichinose Y, Mitsui J, Kuwabara S, Tsuji S, Takiyama Y, Japan Spastic Paraplegia Research Consortium
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 号: 9 ページ: 1009-1013
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0477-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel SLC20A2 mutation in primary familial brain calcification with disturbance of sustained phonation and orofacial apraxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Nan Haitian、Takaki Ryusuke、Ichinose Yuta、Tsuchiya Mai、Koh Kishin、Hanyu Shuji、Shindo Kazumasa、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 390 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.03.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura Hiroyuki、Doi Koichiro、Mitsui Jun、Yoshimura Jun、Matsukawa Miho Kawabe、Takahashi Yuji、Date Hidetoshi、Matsukawa Takashi、Shimizu Jun、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Goto Jun、Morishita Shinichi、Tsuji Shoji
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 50 号: 4 ページ: 581-590
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sympathetic neurograms showing characteristics of both muscle and skin sympathetic nerve activity in a case with pure autonomic failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Shindo Kazumasa、Satake Akane、Kurita Naofumi、Sato Toko、Tsuchiya Mai、Ichinose Yuta、Hata Takanori、Koh Kishin、Nagasaka Takamura、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Clinical Autonomic Research 巻: - 号: 3 ページ: 347-349
  • DOI: 10.1007/s10286-017-0497-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre- and postganglionic vasomotor dysfunction causes distal limb coldness in multiple system atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Kazumasa、Tsuchiya Mai、Ichinose Yuta、Koh Kishin、Hata Takanori、Yamashiro Nobuo、Kobayashi Fumikazu、Nagasaka Takamura、Takiyama Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 380 ページ: 191-195
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.07.018
  • 査読あり
• [学会発表] A new method to detect potential causative genes for spastic paraplegia utilizing aggregate data of whole exome sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Koh K, Takiyama Y, Tsuji S
  • 学会等名: The 70th Annual Meeting of the American Academy of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genetic analysis of three Japanese SPG3A families. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takegami N, Ishiura H, Iwata NK, Murai H, Yasaka K, Takuma H, Tamaoka A, Koh K, Takiyama Y, Tsuji S, Toda T, and Goto J
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] 痙性対麻痺に認知機能低下と小脳性運動失調を合併したSPG4一家系の臨床・遺伝学的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋 舞、高 紀信、一瀬佑太、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ATP13A2遺伝子のp.Ala885Asp (c.2654C>A) 変異を認めた遺伝性痙性対麻痺の1家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小竹泰子、高 紀信、瀧山嘉久、石浦浩之、辻 省次、吉田光宏
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Japan Spastic Paraplegia Research Consortium: 分かったこと、分からないこと (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、石浦浩之、一瀬佑太、田中真生、三井 純、JASPAC、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] JASPAC: 遺伝性痙性対麻痺へのITB療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬佑太、高 紀信、石浦浩之、戸田達史、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Co-aggregation of amyloid-beta and transthyretin in sporadic inclusion body myositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka T, Hata T, Sato T, Satake A, Kurita T, Tsuchiya M, Koh K, Ichinose Y, Shindo K, Takiyama Y
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] 多系統萎縮症患者における皮膚交感神経活動と年齢、罹病期間との関連性の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 新藤和雅、佐藤統子、栗田尚史、佐竹紅音、土屋 舞、一瀬佑太、羽田貴礼、高 紀信、長坂高村、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] パーキンソン病診断におけるイオフルパンSPECTとMIBG心筋シンチグラフィーの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田博朗、土屋 舞、梅田貴子、高 紀信、羽田貴礼、長坂高村、新藤和雅、大西 洋、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] PLA2G6遺伝子変異は遺伝性痙性対麻痺を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、一瀬佑太、石浦浩之、三井 純、高橋純哉、佐藤和貴郎、伊藤義彰、星野恭子、JASPAC、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] PLA2G6遺伝子にホモ接合性p.R635Q変異を認めた遺伝性痙性対麻痺の一症例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川樹、木村裕子、三野俊和、竹内潤、田村暁子、武田景俊、逢坂麻由子、高紀信、小坂理、安部貴人、瀧山嘉久、伊藤義彰
  • 学会等名: 第111回日本神経学会近畿地方会
• [学会発表] VPS13D遺伝子変異による複合型遺伝性痙性対麻痺の44歳女性例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、佐竹紅音、土屋舞、高木隆助、長坂高村、新藤和雅、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第226回日本神経学会関東・甲信越地方会
• [学会発表] 家系内に末梢神経障害の混在を認めた遺伝性痙性対麻痺の36歳女性例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高木隆助、高 紀信、石浦浩之、羽生修二、土屋 舞、一瀬佑太、新藤和雅、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第26回Nagano Neurology Conference
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳変性症の原因遺伝子探索. (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、瀧山嘉久
  • 学会等名: H.30年度先端ゲノム支援拡大班会議
• [学会発表] A New Method to Detect Potential Causative Genes for Spastic Paraplegia Utilizing Aggregate Data of Whole Exome Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Tanaka, Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Kishin Koh, Yuta Ichinose, Yoshihisa Takiyama, Shoji Tsuji
  • 学会等名: American Academy of Neurology Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Dopamine transporter imaging and glucocerebrosidase activity in parkinson’s disease patients with a heterozygous gross deletion mutation in gba in a japanese family (2017)
  • 著者名/発表者名: Y Ichinose, H Ishiura, M Tanaka, T Umeda, H Yamauchi, M Tsuchiya, K Koh, N Yamashiro, T Nagasaka, Y Omiya, J Mitsui, J Goto, T Ohtsuka, H Onishi, S Kazumasa, S Tsuji, Y Takiyama
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical characteristics and detailed haplotype analysis of patients with SCA36 in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: K Koh, H Ishiura, Y Ichikawa, T Matsukawa, J Goto, J Mitsui, Y Takahashi, M Kawabe Matsukawa, K Doi, J Yoshimura, M Namekawa, S Morishita, T Ogawa, Y Sunada, H Kurisaki, K Hasegawa, S Tsuji, Y Takiyama
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic analysis of a large single family with patients with spastic paraplegia and those with neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishin Koh, Ryusuke Takaki, Mai Tsuchiya, Yuta Ichinose, Hiroyuki Ishiura, Shuji Hanyu, Shoji Tsuji, Yoshihisa Takiyama
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会