胃癌抑制分子αGlcNAcを生合成する糖転移酵素α４GnTの発現制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K17779
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学; 病態医化学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 小村 仁美 信州大学, 医学部, 特任助教 (30616032)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 胃癌 / 分化型腺癌 / αGlcNAc / α４GnT / A4gnt欠損マウス / マウス胎児 / α4GnT / 糖鎖 / 糖転移酵素 / 発癌 / 分化型胃癌 / 遺伝子発現 / MUC6 / Chst4 / 癌 / 細胞・組織 / 発現制御 / 発生・分化

研究成果の概要

当研究室では、胃粘膜液中でαGlcNAcを有するO-グリカンを生合成する糖転移酵素ヒトα4GnTを単離し、その遺伝子欠損マウスであるA4gnt欠損マウスを作製した。全ての変異マウスで胃の幽門部に分化型腺癌が発症したことから、αGlcNAcは分化型腺癌の抑制因子と考えられたが、その詳細な機構は不明である。A4gnt欠損マウスは、3週齢で胃の幽門部が過形成を引き起こすため、発癌機構解明のためには、胎児期の胃の解析が必要であると考えた。野生型マウス胎児期におけるα4GnTおよび関連分子の発現および局在を明らかにし、A4gnt欠損マウスでの結果と比較することで、発癌との因果関係を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌は分化型腺癌と未分化型腺癌に大別され、分化型腺癌は年齢とともにその罹患率が増加する。全てのA4gnt欠損マウスは、胃の幽門部に分化型腺癌が自然発症することから、分化型腺癌の有用なモデル動物であると考えられる。本研究は、野生型マウス胎児期のα4GnTおよびその関連分子の発現および局在を明らかにし、A4gnt欠損マウスにおけるその変化の様子を観察し、胃の分化型腺癌発症との因果関係を明らかにする。その結果は、腺癌に特化した胃癌発症メカニズムを理解し、胃癌に対する新しい予防法および治療法の確立に大きな道筋を開くものである。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of A4gnt Knockout Mice Reveals an Essential Role for Gastric Sulfomucins in Preventing Gastritis Cystica Profunda (2019)
  • 著者名/発表者名: Masatomo Kawakubo, Hitomi Komura, Yukinobu Goso, Motohiro Okumura, Yoshiko Sato, Chifumi Fujii, Masaki Miyashita, Nobuhiko Arisaka, Satoru Harumiya, Kazuhiro Yamanoi, Shigenori Yamada, Shigeru Kakuta, Hiroto Kawashima, Michiko N Fukuda, Minoru Fukuda, Jun Nakayama
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 67 号: 10 ページ: 759-770
  • DOI: 10.1369/0022155419860134
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alzheimer Aβ Assemblies Accumulate in Excitatory Neurons upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKα3 Neurons by Secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Komura Hitomi、Kakio Shota、Sasahara Tomoya、Arai Yoshie、Takino Naomi、Sato Michio、Satomura Kaori、Ohnishi Takayuki、Nabeshima Yo-ichi、Muramatsu Shin-ichi、Kii Isao、Hoshi Minako
  • 雑誌名: iScience 巻: 13 ページ: 452-477
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.01.018
  • NAID: 120006576457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cloning of Helicobacter suis cholesterol α-glucosyltransferase and production of an antibody capable of detecting it in formalin-fixed, paraffin-embedded gastric tissue sections, (2017)
  • 著者名/発表者名: Masatomo Kawakubo, Kazuki Horiuchi, Hitomi Komura, Yoshiko Sato, Masayoshi Kato, Meguru Ikeyama, Mana Fukushima, Shigenori Yamada, Satoshi Ishizone, Takehisa Matsumoto, Hiroyoshi Ota, Junji Sagara, Jun Nakayama
  • 雑誌名: Histochemistry and Cell Biology 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 463-471
  • DOI: 10.1007/s00418-017-1582-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [備考] 信州大学医学部医学科・大学院総合医理工学研究科医学系専攻医学分野 分子病理学教室ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2byori/index.html