B型肝炎モデルにおける肝臓内マクロファージが、肝線維化に与える影響とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K18397
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学; ウイルス学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 杉山 真也 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 副プロジェクト長 (20612427)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: B型肝炎 / 肝線維化 / マクロファージ / マウスモデル / B型肝炎ウイルス / 線維化 / 超解像 / ヒト肝細胞置換キメラマウス / 単球 / 腸内細菌 / Ｂ型肝炎ウイルス

研究成果の概要

肝がんの手術で切除された患者の肝切除片から単一細胞化し、RNA-seq解析を実施した。患者検体としては、B型肝炎由来、C型肝炎由来、非B非C型肝炎由来の肝がん組織を用いた。その結果、B型肝炎由来の肝がんに特徴的な遺伝子（特許申請中）を発現している単核球集団（新規サブセット）を同定した。その頻度を解析したところ、肝線維化の程度に沿って、その新規セブセットが増加することを確認した。また、肝がんになるとその頻度も有意に増えることを確認した。単一細胞解析では、組織中の位置情報が失われるため、新規セブセットの位置を組織染色で確認したところ、線維化部分の周囲、肝がん周囲に局在していることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎によって生じた肝障害を治療する薬剤は未だ開発されていない。高齢層に患者が多い肝炎では、その病態が進むこともあり、特に肝線維化や肝硬変を治療する薬剤の必要性は高まっている。本研究では、その肝線維化の発生機序を解析することで、病態進行に関連するキー遺伝子を複数同定するに至った。これらに対する阻害剤や治療薬が開発されることで、肝線維化等に対する治療薬の開発が進展することが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Regulates the Stability of Hepatitis B Virus Core Protein. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishi M, Miyakawa K, Matsunaga S, Khatun H, Yamaoka Y, Watashi K, Sugiyama M, Kimura H, Wakita T, Ryo A.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol. 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective trial of vaccine to prevent hepatitis B virus reactivation after hematopoietic stem cell transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa K, Kimura K, Kanda Y, Sugiyama M, Kakihana K, Doki N, Ohashi K, Bae SK, Takahashi K, Ishihara Y, Mizuno I, Onishi Y, Onozawa M, Onizuka M, Yamamoto M, Ishikawa T, Inoue K, Kusumoto S, Hashino S, Saito H, Kanto T, Sakamaki H, Mizokami M
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: .
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Viral Effects of Interferon-λ3 on Hepatitis B Virus Infection in Cell Culture. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Murayama A, Shiina M, Aly HH, Iwamoto M, Tsukuda S, Watashi K, Tanaka T, Moriishi K, Nishitsuji H, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Muramatsu M, Murata K, Kato T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: .
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fairly rare small-diameter hepatocellular carcinoma with right adrenal gland metastasis having an inferior vena cava tumor thrombus: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Harimoto N, Matsumura N, Sugiyama M, Araki K, Yokobori T, Kosone T, Takagi H, Aishima S, Yokoo H, Shirabe K.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 5 ページ: 170-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Virological Factors Associated with the Occurrence of HBV Reactivation in Patients with Resolved HBV Infection Analyzed through Ultradeep Sequencing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Umemura T, Ito K, Okumura A, Joshita S, Ota M, Sugiyama M, Mizokami M, Yoneda M, Tanaka E.
  • 雑誌名: J Infect Dis. 巻: .
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Tsukuda S, Suizu F, Kimura A, Sugiyama M, Watashi K, Noguchi M, Mizokami M.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: .
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine and chemokine signatures associated with hepatitis B surface antigen loss in hepatitis B patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Sachiyo、Mano Yohei、Doi Hiroyoshi、Shoji Hirotaka、Shimagaki Tomonari、Sakamoto Yuzuru、Kawai Hironari、Matsuda Michitaka、Mori Taizo、Osawa Yosuke、Korenaga Masaaki、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Mita Eiji、Katayama Keiko、Tanaka Junko、Kanto Tatsuya
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 20 ページ: 122268-122268
  • DOI: 10.1172/jci.insight.122268
  • 査読あり
• [学会発表] Host factors associated with HBV related HCC in Asian populations (2019)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Yong Poovorawan, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Phylodynamic analyses of hepatitis b virus genotype a in japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunikazu Hoshino, Masaya Sugiyama and Masashi Mizokami
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of Gut microbiome on liver fibrosis in chimeric mice with human hepatocytes persistently infected with hepatitis B virus (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama
  • 学会等名: France-Japan Meeting on HIV and Hepatitis in Paris
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Integrated analyses of both human and HBV genome to predict HCC development (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Nishida Nao, Katsushi Tokunaga, Mizokami Masashi
  • 学会等名: EASL Liver Congress
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス感染キメラマウスモデルでの肝線維化進展における腸内細菌叢の影響とその解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉山真也、考藤達哉、溝上雅史
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Liver Fibrosis Induced By Gut Microbes in Chimeric Mice Model with Human Hepatocytes Perssistently infected with hepatitis B Virus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama,Tatsuya Kanto,Masashi Mizokami
  • 学会等名: The Liver Meeting 2018（AASLD）
  • 国際学会
• [学会発表] Gut microbes mediate liver fibrosis in chimeric mice with human hepatocytes persistently infected with hepatitis B virus (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Tatsuya Kanto, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: THE EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス感染キメラマウスモデルでの肝線維化進展における腸内細菌叢の影響とその解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉山真也、考藤達哉、溝上雅史
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会