フグによるテトロドトキシン認識の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19195
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体分子化学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 西川 俊夫 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (90208158)
• 研究分担者: 阿部 秀樹 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (90396804)
• 研究協力者: 安立 昌篤
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: テトロドトキシン / フグ毒 / 誘引物質 / トリデオキシテトロドトキシン / フグ / EOG / 誘引活性 / 電気生理学的手法 / EOG応答 / 嗅細胞 / 天然物 / 電気生理学

研究成果の概要

フグはフグ中毒の原因物質であるテトロドトキシン（TTX）を防御物質として利用していると考えられている。一方で、フグはTTXに誘引されるという興味深い報告がなされてきた。そこで、申請者らは、まずフグの嗅覚器で本当にTTXが感知されているかを、嗅電図（EOG：嗅上皮を匂い物質で刺激した時に発生する電場電位変化）を測定することで確認した。ところがTTXではなく、ほとんど無毒のTTX類縁体 5,6,11-trideoxyTTXに強いEOG応答が観測された。そこで、構造活性相関研究のために、そのTTX類縁体の関連化合物の化学合成とフグ個体を使った誘引行動実験とTTX類縁体の受容嗅細胞種の特定を試みた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の最大の学術的意義は、これまでフグ誘引の活性の本体と考えられていたテトロドトキシン（TTX, フグ中毒の原因物質で猛毒）ではなく、無毒のTTX類縁体5,6,11-trideoxyTTXであることを初めて発見したことにある。この発見は、日本人に古くから馴染みの深いフグとフグが保有する毒素TTXの複雑な関係が、分子レベルで明らかになるきっかけとなるだろう。

研究成果

• [雑誌論文] Total Syntheses and Determination of Absolute Configurations of Cep-212 and Cep-210, Predicted Biosynthetic Intermediates of Tetrodotoxin Isolated from Toxic Newt. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaatsu Adachi,Tadachika Miyasaka, Yuta Kudo, Keita Sugimoto, Mari Yotsu-Yamashita, Toshio Nishikawa.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 号: 3 ページ: 780-784
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b04043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Dibromo Compounds Containing 2,6-Dioxabicyclo[3.1.1]heptane Similar to Core Moiety of Thromboxane A2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Toshio、Nakazaki Atsuo、Nokura Yoshihiko
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 96 号: 1 ページ: 127-127
  • DOI: 10.3987/com-17-13814
  • 査読あり
• [雑誌論文] New regiocontrolled syntheses of pyrrolopyrazinones and its application to the synthesis of peramine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y.; Nakazaki, A.; Nishikawa, T.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 73 ページ: 3443-3451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concise synthesis of a cyclopentane intermediate possessing all nitrogen functionalities for pactamycin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, N.; Nakazaki, A.; Nishikawa, T.
  • 雑誌名: Synlett 巻: - 号: 17 ページ: 2303-2306
  • DOI: 10.1055/s-0036-1588495
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo Synthesis of Possible Candidates for the Inagami-Tamura Endogenous Digitalis-like Factor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakazaki, A.; Hashimoto, K.; Ikeda, A.; Shibata, T.; Nishikawa, T.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 82 号: 17 ページ: 9097-9111
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b01640
  • NAID: 120006367971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Route to Oscillatoxin D and Its Analogues (2017)
  • 著者名/発表者名: Nokura Yoshihiko、Araki Yusuke、Nakazaki Atsuo、Nishikawa Toshio
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 19 号: 21 ページ: 5992-5995
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential binding of tetrodotoxin and its derivatives to voltage-sensitive sodium channel subtypes (Nav1.1 to Nav1.7) (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Tadaaki、Chiba Yukie、Wakamori Minoru、Yamada Tomoshi、Tsunogae Shunsuke、Cho Yuko、Sakakibara Ryo、Imazu Takuya、Tokoro Shouta、Satake Yoshiki、Adachi Masaatsu、Nishikawa Toshio、Yotsu-Yamashita Mari、Konoki Keiichi
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol. 巻: 174 号: 21 ページ: 3881-3892
  • DOI: 10.1111/bph.13985
  • 査読あり
• [学会発表] Sensitivity of the voltage-gated sodium channel subtypes, Nav1.1 to Nav1.7, against guanidine-containing natural products and their analogues. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Tsukamoto, Yukie Chiba, Shunsuke Tsunogae, Tomoshi Yamada, Yuko Cho, Ryo Sakakibara, Takuya Imazu, Shouta Tokoro, Yoshiki Satake, Yuki Ishikawa, Yoshiki Nakane, Masaatsu Adachi, Atsuo Nakazaki, Toshio Nishikawa, Minoru Wakamori, Mari Yotsu-Yamashita, Keiichi Konoki
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Chemical Communication (ISCC2019)
  • 国際学会
• [学会発表] テトロドトキシンの推定生合成中間体の全合成と絶対立体配置の決定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂忠親、安立昌篤、工藤雄大、杉本敬太、山下まり、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019 年度大会
• [学会発表] 天然物の網羅的合成と新生物機能の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫、中崎敦夫、安立昌篤
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会シンポジウム「農芸化学における有機合成の力―その視点と未来―」
  • 招待講演
• [学会発表] 視覚実験系モデルとして有望なマハゼの視覚路の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 萩尾華子・川口将史・佐藤萌・阿部秀樹・山本直之
  • 学会等名: 平成31年度日本水産学会春期大会
• [学会発表] シオノギ低分子創薬化学賞 生物活性天然物の効率的合成のための新合成方法論の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 第113 回有機合成シンポジウム2018 年
  • 招待講演
• [学会発表] テトロドトキシン推定生合成中間体の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂忠親、安立昌篤、杉本敬太、山下まり、西川俊夫
  • 学会等名: 第113 回有機合成シンポジウム2018 年
• [学会発表] 天然物の効率的合成のための新合成方法論の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 平成30年度有機合成セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 天然物リガンドを利用した生体膜経由の化学シグナル伝達機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 新学術領域 「化学コミュニ」第1 回領域リトリート
• [学会発表] テトロドトキシン類縁体に対する電位依存性ナトリウムチャネルの感受性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚本匡顕、千葉雪絵、角替俊輔、山田智士、若森 実、日高 將文、長 由扶子、安立昌篤、榊 原 良、所 聖太、今津拓也、佐竹佳樹、西川俊夫、山下まり、此木敬一
  • 学会等名: 第60 回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Ascending visual pathways to the telencephalon in the medaka, a percomorph fish. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hagio, H., Kachi, H., Abe, H., and Yamamoto, N.
  • 学会等名: The 24th Japanese medaka and zebrafish meeting
• [学会発表] Live cell imaging of peptide release from single peptidergic neuron using transgenic medaka (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyama, J., Kajiura, S., and Abe, H.
  • 学会等名: The 24th Japanese medaka and zebrafish meeting
• [学会発表] 天然物の網羅的合成と生物機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 第5 回ケミカルバイオロジーセミナーin 信州大学農学部
• [学会発表] Synthetic studies on Chartelline C. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中根嘉祈、中崎敦夫、西川俊夫
  • 学会等名: 名古屋大学博士課程教育リーディングプログラム グリーン自然科学国際教育研究プログラム 年次報告会 2017
• [学会発表] 網羅合成を目指した連続反応による天然物合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 有機合成2月セミナー“有機合成のニュートレンド2018”
  • 招待講演
• [学会発表] Oscillatoxin DとAplysiatoxinの統一的合成法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新木悠介、野倉吉彦、中崎敦夫、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] セスペンドールの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野義貴、植木佳織、Jittra Suthiwong、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] テトロドトキシンの推定生合成中間体の化学合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂忠親、安立昌篤、杉本敬太、山下まり、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] テトロドトキシンのフグ誘引活性の解明を目的とした類縁体の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中東亮太、安立昌篤、野口能寿、山本直之、阿部秀樹、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] クランベシン類縁体の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 毛利春輔、中崎敦夫、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] クサフグ(Takifugu niphobles)におけるフグ毒類縁体に対する嗅覚感知機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野口能寿、榊原 良、佐竹佳樹、安立昌篤、西川俊夫、山本直之、阿部秀樹
  • 学会等名: 平成30年度日本水産学会
• [学会発表] 電位依存性Na+チャネルに対するCrambescin B誘導体の阻害活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚本匡顕、千葉雪絵、中崎敦夫、石川裕生、中根嘉祈、長由扶子、西川俊夫、山下まり、此木敬一
  • 学会等名: 第12回化学生態学研究会
• [学会発表] フグのテトロドトキシン関連化合物の構造と推定生合成経路 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上山 望、杉本敬太、西川俊夫、長由扶子、此木敬一、山下まり
  • 学会等名: 第28回万有仙台シンポジウム
• [学会発表] Synthesis of Natural Products in Bioagricultural Sciences. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshio Nishikawa
  • 学会等名: Joint Degree Conference on “ Science and Technology Cooperation relationshio in Agriculture for Next generation”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Syntheses of Biologically Active Natural Products by Means of Cascade Reactions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshio Nishikawa
  • 学会等名: Seminar at CRI
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] カスケード反応による天然物合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 九州大学公開講演会 最新化学談話シリーズ
  • 招待講演
• [学会発表] フグの新規スピロ環状グアニジノ化合物の単離、構造決定と海産テトロドトキシンの生合成経路の推定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上山 望、杉本敬太、工藤雄大、此木敬一、西川俊夫、山下まり
  • 学会等名: 第59回天然有機化合物討論会
• [学会発表] 蛍光デキストランを利用した匂い刺激に応答するクサフグ嗅上皮細胞の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口能寿、榊原 良、佐竹佳樹、安立昌篤、西川俊夫・山本直之、阿部秀樹
  • 学会等名: 日本動物学会第88回富山大会
• [学会発表] 生物がつくる化学物質の不思議を解き明かす (2017)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 東京清陵会「科学の最前線を語り合う」
  • 招待講演
• [学会発表] フグ毒テトロドトキシンの推定生合成中間体の化学合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮坂忠親、安立昌篤、西川俊夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会中部支部180回例会
• [学会発表] Oscillatoxin D類の新規合成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新木悠介、野倉吉彦、中崎敦夫、西川俊夫
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] フグ由来のテトロドトキシン関連化合物の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉本敬太、上山 望、長由扶子、此木敬一、西川俊夫、山下まり
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北支部会
• [学会発表] Oscillatoxin DとAplysiatoxinの網羅的合成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新木悠介、野倉吉彦、中崎敦夫、西川俊夫
  • 学会等名: ITbM/IGER Chemistry Workshop 2017
• [学会発表] Concise Synthesis of Oscillatoxin D and its analogues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshio Nishikawa
  • 学会等名: The Second A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] カスケード型環化反応によるグアニジン系天然物の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西川俊夫
  • 学会等名: 東北大学天然物生命化学セミナー
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.agr.nagoya-u.ac.jp/~organic/
• [備考] 研究室のHP
  • URL: http://www.agr.nagoya-u.ac.jp/~organic/