ヒト小腸を大腸化する運命決定因子の同定

• 研究課題/領域番号: 17K19513
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 再生医療 / 幹細胞運命制御 / 大腸オルガノイド / 体性幹細胞 / 運命転換

研究成果の概要

本研究はヒト大腸上皮幹細胞の運命制御を明らかにすることにより、小腸上皮幹細胞を大腸上皮幹細胞に転換することで、ヒト小腸上皮から大腸上皮を作成することを目的としています。そこで、患者さんの内視鏡生検検体から小腸と大腸を少量採取し、遺伝子発現の違いを検討しました。その中から大腸にのみ発現している遺伝子を発見しました。今後は、その遺伝子の機能解析することで小腸から大腸に転換する仕組みがわかることが期待されます。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性腸疾患、中でも潰瘍性大腸炎は若年者に多く、日本でも患者数が増加している難治性の病気です。潰瘍性大腸炎では粘膜の再生が治療のゴールとなっており、大腸上皮細胞を体外で培養し移植する治療も将来的に考えられています。しかし、潰瘍性大腸炎では病変が大腸全域に渡るため、大腸再生医療では培養するべき正常大腸上皮細胞が確保できないことも心配されます。そのため、小腸細胞を大腸細胞に変換させることで、再生医療の移植に使用できるのではと考えています。

研究成果

• [雑誌論文] TP53 mutation by CRISPR system enhances the malignant potential of colon cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuchiya K, Nishimura R, Shirasaki T, Katsukura N, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: in press 号: 7 ページ: 1459-1467
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-1195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a system to evaluate the therapeutic effect and the dynamics of an investigational drug on ulcerative colitis using human colonic organoids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Shirasaki T, Tsuchiya K, Miyake Y, Watanabe Y, Hibiya S, Watanabe S, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: in press 号: 7 ページ: 608-620
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01540-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitin D is Upregulated by Synergy of Notch Signalling and TNF-α in the Inflamed Intestinal Epithelia of IBD Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Ami、Nagata Sayaka、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kawai Mao、Hama Minami、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Kuno Reiko、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Hiraguri Yui、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 13 号: 4 ページ: 495-509
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and environmental factors drive personalized medicine for Crohn’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima Shigeru、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 11 ページ: 4758-4760
  • DOI: 10.1172/jci124303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single cell analysis of Crohn’s disease patient-derived small intestinal organoids reveals disease activity-dependent modification of stem cell properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kohei、Murano Tatsuro、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Nakata Toru、Fujii Satoru、Ishibashi Fumiaki、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Kuwabara Konomi、Takahashi Junichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1035-1047
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1437-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B cell activation in the cecal patches during the development of an experimental colitis model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Yudai Kojima, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Shigeru Oshima, Tetsuya Nakamura, Hajime Karasuyama, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 496 号: 2 ページ: 367-373
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YAP/TAZ-Dependent Reprogramming of Colonic Epithelium Links ECM Remodeling to Tissue Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yui S、Azzolin L、Maimets M、Pedersen MT、Fordham RP、Hansen SL、Larsen HL、Guiu Jordi、Alves MRP、Rundsten CF、Johansen JV、Li Y、Madsen CD、Nakamura T、Watanabe M、Nielsen OH、Schweiger PJ、Piccolo S、Jensen KB
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 号: 1 ページ: 35-49
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of ATOH1 + Cells to the Homeostasis, Repair, and Tumorigenesis of the Colonic Epithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Fumiaki、Shimizu Hiromichi、Nakata Toru、Fujii Satoru、Suzuki Kohei、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Nagata Sayaka、Ito Go、Murano Tatsuro、Mizutani Tomohiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 27-42
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel polyubiquitin imaging system, PolyUb-FC, reveals that K33-linked polyubiquitin is recruited by p62/SQSTM1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Nibe, Shigeru Oshima, Masanori Kobayashi, Chiaki Maeyashiki, Yu Matsuzawa, Kana Otsubo, Hiroki Matsuda, Emi Aonuma, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Shinichiro Nakada, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 22 号: 2 ページ: 1-43
  • DOI: 10.1080/15548627.2017.1407889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct intestinal adaptation for vitamin B12 and bile acid absorption revealed in a new mouse model of massive ileocecal resection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Mochizuki W, Akiyama S, Matsumoto T, Nozaki K, Watanabe M, Nakamura T
  • 雑誌名: Biol Open. 巻: 15 ページ: 1364-1374
  • DOI: 10.1242/bio.024927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>CCN3</i> Expression Marks a Sulfomucin-nonproducing Unique Subset of Colonic Goblet Cells in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama S, Mochizuki W, Nibe Y, Matsumoto Y, Sakamoto K, Oshima S, Watanabe M, Nakamura T
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 50 号: 6 ページ: 159-168
  • DOI: 10.1267/ahc.17027
  • NAID: 130006285159
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり
• [学会発表] TP53 mutation in human colonic organoids acquires resistance to in vitro long-term inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Katsukura N, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Synergy of Notch signalling and TNF-α in the inflamed intestinal epithelia of IBD patients leads to up-regulation of UBD, a ubiquitin-like protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Nagata S, Anzai S, Takahashi J, Kawai M, Hama M, Nogawa D, Yamamoto K, Kuno R, Suzuki K, Shimizu H, Hiraguri Y, Yui S, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Ohtsuka K, Kitagawa M, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] UC-related and segment-specific properties of patientderived colonic organoids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Shimizu H, Kawai M, Takahashi J, Anzai S, Kawamoto A, Nagata S, Hiraguri Y, Yui S, Tsuchiya K, Nakamura T, Ohtsuka K, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Introduction to IBD Centre at Tokyo Medical and Dental University. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: IBD Center of Excellence
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal Epithelial Stem Cell Organoid and IBD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: 第55回日本消化器免疫学会総会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Regeneration of intestinal epithelial cell and IBD (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: Falk symposium2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Downregulated APL expression in T cells in the setting of chronic colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Nagaishi T, Watabe T, Yamada D, Tsugawa N, Jose N, Hosoya A, Shimizu M, Onizawa M, Watanabe M
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Mice overexpressing MKL1 in macrophages experience fulminant colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: An J, Nagaishi T, Watabe T, Naruse TK., Watanabe M, Kimura A
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] B cell-mediated ileocecal immune response is activated in the early phase of colitis development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Nagaishi T, Watabe T, Tsugawa N, Jose N, Yamada D, Hosoya A, Adachi T, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Lesion-specific gene expression in the Epithelial cells of Crohn’s disease by comparing Small intestinal organoids from active and inactive Lesion in the same patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Nishimura R, Shirasaki T, Watanabe S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Tp53 mutation enhances cell proliferation and stemness in human colon epithelial organoids and promotes a resistance against long-term inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuchiya K, Shirasaki T, Hibiya S, Nishimura S, Katsukura N, Oshima S, Okamoto R, Tetsuya N, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Long-lived secretory cells residing in the mouse proximal colon serve as reserve stem cells under DNA damage-induced mucosal injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara K, Ishibashi F, Kawamoto A, Anzai S, Takahashi J, Nagata S, Shimizu H, Yui S, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M, Okamoto R
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Ectopic expression of reg3a in the mice distal Colon is mediated by interactions between notch and Il-22 signaling pathways, and promotes tissue repair By the augmentation of EGFR signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi F, Kuwabara K, Kawamoto A, Anzai S, Takahashi J, Nagata S, Shimizu H, Yui S, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M, Okamoto R
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Regenerative medicine for the treatment of inflammatory bowel disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: 5th TERMIS World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Crohn’s disease patient-derived small intestinal organoids reveal diseasestatus related modification of stem cell properties. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Takahashi J, Hiraguri Y, Yui S, Shimizu H, Tsuchiya K, Nakamura T, Ohtsuka K, Okamoto R, Watanabe M:
  • 学会等名: 5th TERMIS World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Crohn’s disease patient-derived small intestinal organoids reveal disease-status related modification of stem cell properties. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Murano T, Hiraguri Y, Takahashi J, Shimizu H,Anzai S, Kuwabara K, Kawamoto A, Ishibashi F, Yui S, Tsuchiya K, Nakamura T, Ohtsuka K, Watanabe M, Okamoto R
  • 学会等名: 5th TERMIS World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a new mouse model of short bowel syndrome that may allow for the assessment of therapeutic efficacy of heterotopic transplantation of small intestinal organoids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Watanabe M, Nakamura T
  • 学会等名: 5th TERMIS World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of MKL1 in Macrophages leads to the development of murine colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: An J, Nagaishi T, Watabe T, Naruse TK., Watanabe M, Kimura A
  • 学会等名: MICS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Mice overexpressing MKL1 in macrophages are susceptible to DSS-induced colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: An J, Nagaishi T, Watabe T, Naruse TK., Watanabe M, Kimura A
  • 学会等名: FOCIS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of cecal immune response in a murine model of colitis using intravital imaging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watabe T, Tsugawa N, Kojima Y, Jose N, Yamada D, Adachi T, Watanabe M
  • 学会等名: FOCIS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Mouse colonic secretory cells de-differentiate into intestinal stem cells and promote mucosal repair through activation of NF-KB signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi F, Shimizu H, Kawamoto A, Suzuki K, Anzai S, Kuwabara K, Takahashi J, Nagata S, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M, Okamoto R
  • 学会等名: ISSCR2018
  • 国際学会
• [学会発表] Mice overexpressing MKL1 in macrophages are susceptible to the development of colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: An J, Nagaishi T, Watabe T, Naruse TK., Watanabe M, Kimura A
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Human colonic organoid treated with inflammatory factors might mimic the pathophysiology of epithelial cells in ulcerative colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Watanabe S, Nishimura R, Shirasaki T, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of lesion-specific epithelial function of ulcerative colitis by comparing colonic organoids from lesion and non-lesion parts of same patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Tsuchiya K, Nishimura R, Watanabe S, Hibiya S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of ileocecal immune response in an animal model of colitis using intra-vital imaging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Tsugawa N, Kojima Y, Jose N, Hosoya A, Adachi T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Single-cell level analysis of organoids derived from CD patients reveals disease-status related modifications of small intestinal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Kuwabara K, Takahashi J, Anzai S, Kuno R, Kawamoto A, Ishibashi F, Nagata S, Hiraguri Y, Yui S, Tsuchiya K, Nakamura T, Ohtsuka K, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Fetalization of colonic epithelium medicated by YAP/TAZ links ECM remodeling to tissue regeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: GI Research Academy 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Organoids as a therapy resource from clinical trial in a dish to engraftment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: International Cluster Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The identification of lesion-specific gene expression in intestinal epithelial cells of Ulcerative Colitis by comparing colonic organoids from lesion and non-lesion parts of same patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Tsuchiya K, Shirasaki T, Watanabe S, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: The 13th Congress of ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] Long-chain fatty acid regulates autophagy and polyubiquitination in intestinal epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Maeyashiki C, Aonuma E, Matsuda H, Nibe Y, Kobayashi M, Matsuzawa Y, Watanabe M, Oshima S
  • 学会等名: Keystone Symposia - Ubiquitin Signaling (A8)
  • 国際学会
• [学会発表] Stem Cell Therapy for IBD: Promise and Challenge. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: GZDDW2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intestinal Epithelial Stem Cells for the Treatment of GI Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 学会等名: Digestive and Liver Diseases Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Analysis of ileocecal immune response in an experimental colitis model using intra-vital imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Hosoya A, Jose N, Tsugawa N, Kojima Y, Yoshikawa S, Karasuyama H, Adachi T, Watanabe M
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Reprogrammed Atoh1+ intestinal epithelial cells contribute to regenerate damaged colonic mucosa in DSS-induced colitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: shibashi F, Shimizu H, Nakata T, Fujii S, Suzuki K, Kawamoto A, Anzai S, Kuno R, Nagata S, Ito G, Murano T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW2017
  • 国際学会
• [学会発表] Lineage tracing reveals contribution of Atoh1+ cell-derived stem cells in the homeostasis, repair, and carcinogenesis of the intestinal epithelium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi F, Shimizu H, Nakata T, Fujii S, Suzuki K, Kawamoto A, Anzai S, Kuno R, Nagata S, Ito G, Murano T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Okamoto R, Watanabe M
  • 学会等名: DDW2017
  • 国際学会