細胞外シグナルATP放出路マキシ・アニオンチャネルのオン・オフ分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19517
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 岡田 泰伸 生理学研究所, なし, 名誉教授 (10025661)
• 研究分担者: 岡田 俊昭 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 研究員 (00373283)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: アニオンチャネル / Maxi-Cl / SLCO2A1 / アネキシンA2 / S100A10 / 生理学 / ATP放出

研究成果の概要

マキシ・アニオンチャネル（Maxi-Cl）は、多くの細胞で細胞外シグナル分子ATPの細胞外への放出路を与えるなど重要な機能を果たしている。私達は最近このコア分子がSLCO2A1であることを発見したが、その活性化・不活性化（オン・オフ）の制御機構は不明であった。本研究では、①アクチン結合分子アネキシンA2（ANXA2）がSLCO2A1と結合して、そのチロシン脱リン酸化・リン酸化によってMaxi-Clチャネルのオン・オフを担うこと、②ANXA2結合分子であるCa2+結合タンパク質S100A10が細胞内Ca2+濃度増・減によるMaxi-Clのオン・オフの分子基盤であることを世界に先駆けて解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Maxi-Clチャネルは、細胞容積調節、尿細管-糸球体フィードバックや大腸脂肪酸吸収などの生理的過程に関与する重要分子である。そのコア分子としてのSLCO2A1の同定は私達によって2017年に行われたが、その開閉を制御する分子メカニズムは不明であった。本研究ではそれを世界に先駆けて解明した。Maxi-Clチャネルは、虚血および虚血・再灌流時においても活性化され、脳アストロサイトや心筋細胞からのATPやグルタミン酸などの細胞外シグナル分子の放出路を与える。したがって、Maxi-Clのコア分子のみならず今回発見されたその制御分子は、今後、脳・心臓における虚血障害に対する治療標的となる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] ウズベキスタン科学アカデミー生物有機化学研究所/タシュケント国立大学(ウズベキスタン)
• [国際共同研究] ウズベキスタン科学アカデミー生物有機化学研究所(ウズベキスタン)
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8D isoform. (2020)
  • 著者名/発表者名: R. Nakamura, T. Numata, G. Kasuya, T. Yokoyama, T. Nishizawa, T. Kusakizako, T. Kato, T. Hagino, N. Dohmae, M. Inoue, K. Watanabe, H. Ichijo, M. Kikkawa, M. Shirouzu, T.J. Jentsch, R. Ishitani, Y. Okada, O. Nureki
  • 雑誌名: Communication Biology 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Herbal components of Japanese Kampo medicines exert laxative actions in colonic epithelium cells via activation of BK and CFTR channels (2019)
  • 著者名/発表者名: Numata Tomohiro、Sato-Numata Kaori、Okada Yasunobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 15554-15554
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52171-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPM7 is involved in acid-induced necrotic cell death in a manner sensitive to progesterone in human cervical cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Numata Tomohiro、Sato-Numata Kaori、Okada Yasunobu
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 7 号: 13
  • DOI: 10.14814/phy2.14157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular mechanism for herbal medicine Junchoto to facilitate intestinal Cl-/water secretion that involves cAMP-dependent activation of CFTR (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Numata, Kaori Sato-Numata, Yasunobu Okada, Ryuji Inoue
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 694-705
  • DOI: 10.1007/s11418-018-1207-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular identities and ATP release activities of two types of volume-regulatory anion channels, VSOR and Maxi-Cl. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Okada, T. Okada, M.R. Islam and R.Z. Sabirov
  • 雑誌名: Curr. Top. Membr. 巻: 81 ページ: 125-176
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2018.07.004
  • ISBN: 9780128154564
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The organic anion transporter SLCO2A1 constitutes the core component of the Maxi-Cl channel. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ravshan Z. Sabirov, Petr.G. Merzlyak, Toshiaki Okada, Md. Rafiqul Islam, Hiromi Uramoto, Tomoko Mori, Yumiko Makino, Hiroshi Matsuura, Yu Xie & Yasunobu. Okada
  • 雑誌名: The EMBO J. 巻: 36 号: 22 ページ: 3309-3324
  • DOI: 10.15252/embj.201796685
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Specific and essential but not sufficient roles of LRRC8A in the activity of volume-sensitive outwardly rectifying anion channel (VOSR). (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Okada, Md.R. Islam, N.A. Tsiferova, Y. Okada & R.Z. Sabirov
  • 雑誌名: Channels (Austin) 巻: 11 号: 2 ページ: 109-120
  • DOI: 10.1080/19336950.2016.1247133
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct contributions of LRRC8A and its paralogs to the VSOR anion channel from those of the ASOR anion channel (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sato-Numata, Tomohiro Numata, Ryuji Inoue, Ravshan Z. Sabirov and Yasunobu Okada.
  • 雑誌名: Channels 巻: 11(2) 号: 2 ページ: 167-172
  • DOI: 10.1080/19336950.2016.1230574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Effect of ATP released from the maxi-anion channel on left ventricular contractile function in Langendorff-perfused mouse heart model. (2020)
  • 著者名/発表者名: H Matsuura, A Kojima, Y Fukushima, Y Xie, X Mi, RZ Sabirov, Y Okada
  • 学会等名: 第97回 日本生理学会大会
• [学会発表] Ni+-sensitive Ca2+ channels are involved in the exocytotic secretion from somata/dendrites in vasopressin neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: K Sato-Numata, T Numata, Y Ueta, Y Okada
  • 学会等名: 第97回 日本生理学会大会
• [学会発表] Appropriate combinations of herbal components of Japanese Kampo medicines exert laxative actions in colonic epithelium cells through activation of K and Cl channels. (2020)
  • 著者名/発表者名: T Numata, K Sato-Numata, Y Okada, R Inoue
  • 学会等名: 第97回 日本生理学会大会
• [学会発表] Reexamination of the roles of LRRC8 and TTYH in the molecular identity of volume-sensitive outwardly rectifying anion channel VSOR. (2020)
  • 著者名/発表者名: Y Okada, T Okada, K Sato-Numata, T Numata
  • 学会等名: 第97回 日本生理学会大会
• [学会発表] Sensitivity of voltage-dependent Ca2+ channels in rat AVP neurons to an anthranilic acid derivative. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Numata T, Ueta U, Okada Y
  • 学会等名: 9th Congress of the Federation of The Asia and Oceanian Physiological Societies (FAOPS 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] A calcium-binding protein S100A10 is a regulator of Maxi-Cl channel activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Islam Md R, Okada T, Toychiev A, Sabirob RZ, Okada Y
  • 学会等名: 9th Congress of the Federation of The Asia and Oceanian Physiological Societies (FAOPS 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Kampo medicine Junchoto promotes intestinal Cl-/water secretion by cAMP-dependent CFTR activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato-Numata K, Okada Y, Inoue R
  • 学会等名: 9th Congress of the Federation of The Asia and Oceanian Physiological Societies (FAOPS 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Examination of the contribution of SLCO2A1 to maxi-anion channel currents in murine cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Okada Y
  • 学会等名: 9th Congress of the Federation of The Asia and Oceanian Physiological Societies (FAOPS 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] A calcium-binding protein S100A10 is a regulator of Maxi-Cl channel activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Islam Md R, Okada T, Toychiev A, Sabirob RZ, Okada Y
  • 学会等名: 9th Congress of the Federation of The Asia and Oceanian Physiological Societies
  • 国際学会
• [学会発表] SLCO2A1 is a pore-forming component of Maxi-Cl channel. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Islam Md R, Merzlyak GP, Sabirov RZ, Okada Y
  • 学会等名: 第95回 日本生理学会大会
• [学会発表] SLCO2A1 is involved in a pathway for ATP release from cultured cells and Langendorff-perfused hearts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Islam Md R, Okada T, Matsuura H, Uramoto H, Sabirov RZ, Okada Y
  • 学会等名: 第95回 日本生理学会大会
• [学会発表] Properties and roles of flufenamate-sensitive ion channels stimulated by hyperosmolality in vasopressin neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato-Numata K, Numata T, Ueda Y, Inoue R, Okada Y
  • 学会等名: 第95回 日本生理学会大会
• [備考] 自然科学研究機構生理学研究所ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2017/10/atp_2.html