腫瘍細胞の可塑性の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19587
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 乳癌 / 前癌状態 / 癌微小環境 / ErbB / 炎症 / シグナル伝達 / 微小環境

研究成果の概要

乳がんは、前がん病態に炎症が関わることが知られているがその分子機構は不明である。我々は今回、ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーに結合して、ERKの活性化をフィードバック抑制するFRS2betaが、前がん病態における炎症を惹起させるためにクリティカルであることを見出した。FRS2betaは、がん予防の標的となり得る。
後半ではFRS2beta欠損によりERKによる転写誘導能が上昇した結果、時間はかかるが微小環境に依存しない悪性の癌が形成されることを示した。ERKによりTGFbetaの発現が上昇し、その下流でEMTが起きることが、悪性の癌を形成する分子機構の一つであると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

FRS2betaは、超早期乳がんのバイオマーカーとなりえる（特許取得済み）。マンモグラフィーなどで精密検査となった症例に針生研が行われるが、このときにFRS2beta抗体で免疫染色を行うことにより、FRS2betaの発現が高ければがんの可能性が高くなる。私どもは、FRS2betaに対するモノクローナル抗体をすでに開発している。FRS2betaを標的とした予防策も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Elucidation of Breast Cancer Tissue Diversity by Comprehensive Analysis of Minimum Unit Omics (2019)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Impact 巻: 2019 号: 3 ページ: 30-32
  • DOI: 10.21820/23987073.2019.3.30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug discovery of anticancer drugs targeting methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Asai Ayumu、Koseki Jun、Konno Masamitsu、Nishimura Tatsunori、Gotoh Noriko、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 12 ページ: e01021-e01021
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e01021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari K, KonnoM , Asai A, Koseki J, Hayashi K, Kawamoto K, Murai N, Matsufuji S, Isohashi F, Satoh T, Gotoh N, Tanaka S, Doki Y, Mori M, Ogawa K, Ishii H.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 4 号: 104 ページ: 104-104
  • DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tominaga, K., Minato, H., Murayama, T., Sasahara, A., Nishimura, T., Kiyokawa, E., Kanauchi, H., Shimizu, S., Sato, A., Nishioka, K., Tsuji, E., Yano, M., Ogawa, T., Ishii, H., Mori, M., Akashi, K., Okamoto, K., Tanabe, M., Tada, K., Tojo, A., Gotoh, N.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 2 ページ: 625
  • DOI: 10.1073/pnas.1806851116
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/27ae2888-ba87-4c3b-8682-38ab484315f4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ntratumoral bidirectional transitions between epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Sakane K, Tominaga K, Gotoh N, Niwa T, Kikuchi Y, Tada K, Goshima N, Semba K, Inoue J-I
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 1082 ページ: 1210-1222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RB-IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Yoshida A, Kohno S, Suzuki S, Nagatani N, Li F, Nishimoto Y, Sasaki N, Muranaka H, Wan Y, Thai T, Okahashi N, Matsuda F, Shimizu H, Nishiuchi T, Suzuki Y, Tominaga K, Gotoh N, Suzuki M, Ewen M, Barbie D, Hirose O, Tanaka T, Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 26 ページ: 5145-5157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An autocrine/paracrine circuit of growth differentiation factor (GDF) 15 has a role for maintenance of breast cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasahara A, Tominga K, Nishimura T,Yano M, Kiyokawa E, Noguchi Miki, Noguchi Masakuni, Kanauchi H, Ogawa T, Minato H, Tada K, Seto Y, Tojo A, Gotoh N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 24869-24881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji E, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada K, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 1276-1286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulatory mechanisms for breast cancer stem-like cells and patient-derived xenograft (PDX) (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会・シンポジウム，
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの三次元培養とPDXを用いたがん幹細胞制御機構解明へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 細胞凝集研究会2018
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of stemness and niche environment of breast cancer cells by FRS2β, a feedback inhibitor for HER2-ERK pathway, during mammary tumorigenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: The 8th FUSCC-CRIKU Joint Symposium on Tumor Biology
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of regulatory mechanisms in breast cancer-stem like cells by using spheroid cultures of patient-derived cancer cells and patient-derived xenograft (PDX) models (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの三次元培養とPDXを用いたがん幹細胞制御機構解明へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会・ワークショップ「新たな技術がもたらすがん治療難治性の克服にむけた新しいアプローチ」
  • 招待講演
• [学会発表] Growth factor and cytokine signaling regulates breast cancer stem-like cells and their niche (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第７回Cancer Stem Cell Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Growth factor signaling controls breast cancer stem-like cells and their niche (2017)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Noriko
  • 学会等名: The Korean Sciety for Biochemistry and Molecular Biology (KSBMB) International Conference 2017.
  • 招待講演
• [学会発表] Semaphorin signal via MICAL3 induces symmetrical cell division of cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Noriko
  • 学会等名: 2017 AACR Annual Meeting, Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 一炭素代謝経路ミトコンドリア内酵素による肺がん幹細胞の維持 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 増殖因子によるがん幹細胞とそのニッチ制御の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 学会等名: 第9回シグナルネットワーク研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア１炭素代謝経路とがん幹細胞、薬剤抵抗性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん関連線維芽細胞による乳がん幹細胞維持機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 学会等名: 2017生命科学系学会合同年次総会 (ConBio2017)
  • 招待講演
• [図書] がん幹細胞を維持する細胞内シグナル伝達系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 乳腺オルガノイド (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村建徳、Chen Xiaoxi 、後藤典子
  • 出版者: 羊土社