マイクロRNAによる新規免疫チェックポイント阻害療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K19590
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00359275)
• 研究協力者: 出原 正康 ; Rodoriguez Randolph Ruiz
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: PLGAナノ粒子 / 核酸医薬 / がん免疫療法 / マイクロRNA / PD-1 / PD-L1 / CD80 / 免疫チェックポイント

研究成果の概要

我々は、これまでに循環器疾患を中心としたmicroRNAの働きについて検討してきた。今回、免疫チェックポイントタンパク質のPD-1, PD-L1, CD80がmiR-15ファミリー(miR-15a/ 15b/ 16/ 195/ 424/ 497/ 503)によって制御されていることを見いだした。２本鎖RNAの生体内への投与によりmiR-15aのがん組織への‘局所’導入による新規治療法の開発を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの研究の中で、生体におけるmicroRNAの働きを明らかにしてきた。さらに効果的なmiRNAの標的となる分子を探索していたところ、免疫チェックポイントタンパク質のPD-1, PD-L1, CD80がmiR-15ファミリー(miR-15a/15b/16/195/424/497/503)によって制御されていることを見いだした。すなわち、miR-15ファミリーを発現させることで、PD-1およびCTLA-4経路の両方を同時に抑制できることになる。本研究においては、miR-15aファミリーをがんの局所に導入して、免疫チェックポイント抑制による新規がん治療法の開発を試みた。

研究成果

• [雑誌論文] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki F、Tsuge I、Horie T、Imamura K、Tsukita K、Hotta A、Baba O、Kuwabara Y、Nishino T、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Tsuji S、Naitoh M、Suzuki S、Izumi Y、Kawarai T、Kaji R、Kimura T、Inoue H、Ono K
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 号: 4 ページ: 583-595
  • DOI: 10.1042/cs20180980
  • NAID: 120006937614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35194-w
  • NAID: 120006645320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SREBF1/MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T、Horie T、Baba O、Sowa N、Hanada R、Kuwabara Y、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Nakazeki F、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Nagata M、Yoshida K、Takagi Y、Nakamura T、Hasegawa K、Miyamoto S、Kimura T、Ono K.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 10 ページ: 2460-2473
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating markers of collagen types I, III, and IV in patients with dilated cardiomyopathy: relationships with myocardial collagen expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao Kazuya、Inada Tsukasa、Tamura Akinori、Kajitani Kenji、Shimamura Kiyotaka、Yukawa Hiroshi、Aida Kenji、Sowa Naoya、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Makita Toshinori、Ono Koh、Tanaka Masaru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 5 号: 6 ページ: 1044-1051
  • DOI: 10.1002/ehf2.12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8553-8553
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27009-9
  • NAID: 120006510274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 38 号: 14 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 5 ページ: 1231-1236
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0169
  • NAID: 130006725985
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Nakao T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and *Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation J. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 号: 11 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imbalanced expression of polycistronic miRNA in acute myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotaki R, Higuchi H, Ogiya D, Katahira Y, Kurosaki N, Yukihira N, Ogata J, Yamamoto H, Mohamad Alba S, Azhim A, Kitajima T, Inoue S, Morishita K, Ono K, Koyama-Nasu R, Kotani A.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 号: 6 ページ: 811-819
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2314-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) 号: 3 ページ: e0172798-e0172798
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: XVIIIth International Symposium on Atherosclerosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functions of microRNA-33a/b on inflammation and atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: China-Japan International Conference on Atherosclerosis 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Novel Long Intergenic Noncoding RNA, LincRNA-Hy5, Underlies the Heart Development and Guards the Heart from Pressure Overload (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNAと心血管疾患、代謝性疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33の欠損は複数の抗炎症経路を介して大動脈瘤の形成を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Long Intergenic Noncoding RNA, Lionheart, Guards the Heart from Pressure Overload (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Hakuno D, Nakashima Y, Nakao T, Nishiga M, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] Roles of microRNAs in cardiovascular diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: 2nd International Symposium for Noncoding RNA Neo-taxonomy In conjunction with Tokyo RNA Club 23rd meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T.
  • 学会等名: 43rd Naito Conference Noncoding RNA：Biology, Chemistry, & Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [備考] 京都大学循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] 遺伝性痙性対麻痺(Hereditary Spastic Paraplegia; HSP)SPG4 に対するmicroRNA-33a抑制療法 (2018)
  • 発明者名: 尾野 亘、井上治久、今村恵子、堀江貴裕、中関典子
  • 権利者名: 尾野 亘、井上治久、今村恵子、堀江貴裕、中関典子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-119251
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] miR-33bノックインマウスによる非アルコール性脂肪肝炎モデル (2018)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国