PD-1経路阻害薬耐性メカニズムの解明と新規治療開発～がん性腹水再利用への挑戦

• 研究課題/領域番号: 17K19591
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 講師 (80378736)
• 研究分担者: 安彦 郁 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (20508246) ; 村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 卵巣癌 / がん性腹水 / CART / 腫瘍免疫 / CARTシステム / 癌性腹水 / 腹水濾過濃縮再静注療法（CART） / 免疫逃避 / 癌 / 免疫学

研究成果の概要

再発卵巣癌患者のがん性腹水を用いてがん性腹水濾過濃縮再静注療法（CART）法にて、大量のがん性腹水からの最適ながん細胞と免疫細胞抽出を検討し、高い細胞回収効率が得られ、同細胞の遺伝子発現解析にて、化学療法耐性に関わる遺伝子を複数個同定した。この遺伝子について同種同系マウス卵巣癌細胞株で発現抑制した細胞株を用いたマウス卵巣癌癌性腹水モデルを作成し、阻害薬を併用治療した結果、有意にがん性腹水が減少し、生存期間が延長した。同様にCART法で採取したがん性腹水細胞を投与した免疫不全PDXモデルでも同様の結果を得たことから、CART法を用いた免疫解析のモニタリングや再利用の有用性を示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では卵巣癌だけでなく、がん性腹水を生じる他臓器がんにも応用可能であると考えられるため、CART法による、腫瘍局所の多角的な免疫状態のモニタリングや、新たな免疫抑制因子の発現メカニズムの解明、さらには同因子を標的とした新たな治療選択のシーズ開発の基盤として、様々な再利用（リサイクル）が複数のがん種に対して期待でき、限られた医療材料や資源を有効に活用することが示され、今後の腫瘍免疫研究の新たなツールとして期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-VEGF therapy resistance in ovarian cancer is caused by GM-CSF-induced myeloid-derived suppressor cell recruitment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horikawa N, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Ukita M, Hosoe Y, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 122(1) 号: 6 ページ: 778-788
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0725-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquisition of a side population fraction augments malignant phenotype in ovarian cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M, Matsumura N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 14215-14215
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50794-w
  • NAID: 120006822513
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analytical performance of a new automated chemiluminescent magnetic immunoassays for soluble PD-1, PD-L1, and CTLA-4 in human plasma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto M, Chamoto K, Higuchi K, Yamashita S, Noda K, Iino T, Miura M, Yamasaki T, Ogawa O, Sonobe M, Date H, Hamanishi J, Mandai M, Tanaka Y, Chikuma S, Hatae R, Muto M, Minamiguchi S, Minato N, Honjo T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10144-10144
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46548-3
  • NAID: 120006724630
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of STAT1 Serine 727 Enhances Platinum Resistance in Uterine Serous Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zeng X, Baba T, Hamanishi J, Matsumura N, Budiman K, Mise Y, Abiko K, Yamaguchi K, Horikawa N, Huntsman DG, Mulati K, Kitamura S, Taki M, Murakami R, Hosoe Y, Mandai M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 145(6) 号: 6 ページ: 1635-1647
  • DOI: 10.1002/ijc.32501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function (2018)
  • 著者名/発表者名: Mulati Kumuluzi、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Chamoto Kenji、Mise Nathan、Abiko Kaoru、Baba Tsukasa、Yamaguchi Ken、Horikawa Naoki、Murakami Ryusuke、Taki Mana、Budiman Kharma、Zeng Xiang、Hosoe Yuko、Azuma Miyuki、Konishi Ikuo、Mandai Masaki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 120 号: 1 ページ: 115-127
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0313-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomics to immunotherapy of ovarian clear cell carcinoma: Unique opportunities for management. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda K, Hamanishi J, Matsuo K, Hasegawa K
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 151 号: 2 ページ: 381-389
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.09.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antitumor Effect of Nivolumab on Subsequent Chemotherapy for Platinum‐Resistant Ovarian Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Inayama Yoshihide、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Murakami Ryusuke、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Baba Tsukasa、Horie Katsuyuki、Konishi Ikuo、Mandai Masaki
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 23 号: 11 ページ: 1382-1384
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0167
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Snail promotes ovarian cancer progression by recruiting myeloid-derived suppressor cells via CXCR2 ligand upregulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Abiko K, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Yamanoi K, Horikawa N, Hosoe Y, Nakamura E, Sugiyama A, Mandai M, Konishi I, Matsumura N.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: Apr 27;9(1) 号: 1 ページ: 1685-1685
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03966-7
  • NAID: 120006462510
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade-mediated tumor regression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, Szeliga W, Herbst R, Harms PW, Fecher LA, Vats P, Chinnaiyan AM, Lao CD, Lawrence TS, Wicha M, Hamanishi J, Mandai M, Kryczek I, Zou W.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: Apr 2;128(4) 号: 4 ページ: 1708-1708
  • DOI: 10.1172/jci120803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害薬―メカニズムと治療効果，有害事象 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 万代 昌紀
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 182-194
• [雑誌論文] 婦人科がん 婦人科がんに対するチェックポイント阻害薬の開発動向 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 万代 昌紀
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 21 ページ: 32-59
• [雑誌論文] 免疫チェックポイントPD-1経路阻害薬の展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 万代 昌紀
  • 雑誌名: Cytometry Research 巻: 27 ページ: 39-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん免疫療法の臨床 がん種別治療 婦人科がんに対するがん免疫療法の新展開 PD-1経路阻害薬への期待 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 万代 昌紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 263 ページ: 97-103
• [雑誌論文] Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai Yoshiko、Hamanishi Junzo、Chamoto Kenji、Honjo Tasuku
  • 雑誌名: J Biomed Sci. 巻: 24 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s12929-017-0329-9
  • NAID: 120006309287
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome Sequencing Landscape Analysis in Ovarian Clear Cell Carcinoma Shed Light on Key Chromosomal Regions and Mutation Gene Networks. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Brown JB, Higasa K, Tsutsumi T, Kamada M, Abou-Taleb H, Hosoe Y, Kitamura S, Yamaguchi K, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Okuno Y, Yamada R, Matsuda F, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 187 号: 10 ページ: 2246-2258
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.06.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Immune checkpoint inhibition for Gynecologic cancers -Perspectives and Issues (2019)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi.
  • 学会等名: 14th World Congress of the International Society for Immunology of Reproduction.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「臨床研究視点から考える免疫原性の重要性」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: 第23回 日本がん免疫学会 シンポジウム （日本バイオテラピー学会合同シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 「本邦の婦人科悪性腫瘍に対するトランスレーショナルリサーチ～本邦の婦人科悪性腫瘍に対するアンメットニーズと当科の取り組み～」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: 第61回日本婦人科腫瘍学会学術講演会 ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 「Recent Translational Research of Gynecologic Cancerｓ」 (2019)
  • 著者名/発表者名: Junzo Hamanishi J.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会 Gynecologic Cance
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「婦人科腫瘍学研究室（腫瘍研）の20年」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第12 回温知会サマークリニカルフォーラム 教室120周年記念セッション
  • 招待講演
• [学会発表] 「生殖医学フォーラムの歴史] (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第24回 生殖医学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 「がん免疫療法における免疫制御分子PD-1の基礎と臨床 ーPD-1 / PD-L1の臨床応用ー」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵西 潤三
  • 学会等名: 第141回 関西実験動物研究会 招請講演
  • 招待講演
• [学会発表] 婦人科がんの診断・治療 婦人科がんにおける新たな診断・治療に向けて がん遺伝子パネル検査からがん免疫療法へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会 学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 婦人科がんの新たな治療薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会 学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Immune Checkpoint PD-1 Inhibitors for Ovarian Cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J.
  • 学会等名: The 17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society (IGCS 2018) 14-16 Sep 2018. Kyoto Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New perspectives of PD-1 inhibition for Gynecologic Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J.
  • 学会等名: The 17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society (IGCS 2018) 14-16 Sep 2018. Kyoto Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Efficacy of Immuno-checkpoint Inhibitors in Ovarian Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamaninshi J.
  • 学会等名: The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO 2018) 14-19, Oct. 2018. Rio de Janeiro, Brazil. Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PD-1 signal inhibitors for gynecologic cancers: Future perspectives (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J
  • 学会等名: The 5th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO 2017)
• [学会発表] D-1 signal blockade for ovarian cancer: Perspectives and issues (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J
  • 学会等名: The 56th Annual Congress of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology The 1st J-K-T Joint Conference of Obstetrics and Gynecology. The 1st J-K-T Joint Conference of Obstetrics and Gynecology.
• [学会発表] Specific gene signatures and oligoclonal expansion of B cell repertoire with the responders of anti-PD-1 antibody (Nivolumab) for ovarian cancer; Novel predictive biomarkers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Murakami R, Mandai M, Matsumura M, Abiko K, Baba T, Hosoe Y, Yamaguchi K, Konishi I.
  • 学会等名: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017. Hyogo, Japan.
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬～今後の展望とピットフォール～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第272回 がん研有明病院 学術研究講演会
• [学会発表] Multi-omics analysis of anti-PD-1 antibody (Nivolumb) treated patients with ovarian cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）の展望と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] PD-1経路阻害薬の現況と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第15回 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1,PD-L1抗体）～卵巣癌における展望と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第59回 日本婦人科腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント療法の展望と課題：卵巣がんに対する戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第5回 先端治療薬研究会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬への期待 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第14回 日本婦人科がん会議2017
• [図書] がん免疫療法の個別化を支える新・腫瘍免疫学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三 （河上 裕 編）
  • 総ページ数: 267
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103817
• [図書] がん免疫の最前線】 免疫チェックポイント阻害薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三, 万代 昌紀
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 本庶佑教授(BIO Clinica編集顧問)ノーベル生理学・医学賞受賞によせて 本庶佑教授のノーベル医学・生理学賞に際して (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 【婦人科腫瘍の新たな治療戦略】 卵巣がんの新たな治療戦略 免疫チェックポイント阻害薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三, 万代 昌紀
  • 出版者: Pharma Medica
• [図書] 免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測のためのバイオマーカー (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三, 万代 昌紀
  • 出版者: がん分子標的治療
• [図書] 実践 臨床生殖免疫学 PD-1/PD-L1経路阻害薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三, 万代昌紀
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 婦人科腫瘍遺伝カウンセリングマニュアル 卵巣がんの治療（外科的治療・内科的治療） 免疫チェックポイント阻害薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三, 万代昌紀
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498060869
• [図書] 日本産科婦人科学会 研修ノート 免疫治療の現在と未来 がん免疫療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 出版者: 日本産科婦人科学会
• [図書] がん免疫療法 : what's now and what's next? (2017)
  • 著者名/発表者名: 影山 愼一、池田 裕明、珠玖 洋、西川 博嘉
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: メディカルドゥ
  • ISBN: 9784944157617