mTOR栄養シグナルを標的とした老化・がん化制御

• 研究課題/領域番号: 17K19596
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 栄養シグナル / 老化 / がん化 / 健康寿命 / mTOR / シグナル伝達 / 代謝制御 / がん進展 / リソソーム / 細胞老化 / がん / 阻害剤 / FRET / BRET / 癌

研究成果の概要

がんの進展を抑止するためには、がん細胞の活発な成長や増殖を支える細胞の栄養シグナルを制御する必要がある。本研究では、細胞の成長や代謝調節の制御を担うシグナル分子mTORC1に注目し、その活性を制御することによりがん進展および細胞老化を抑制する新規薬剤の開発を目指して、mTORC1の活性制御因子の分子構造に基づく制御機構の解明と新たな制御領域の探索を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦では、高齢化が進むにつれて医療費などが増大するなど様々な社会問題が生じ、健康寿命の延伸が重要課題となってきている。また、健康寿命の延伸を阻む重大な要因として「がん」の罹患率も上昇し続けている。がんの発症は老化と密接に関わることから、それを抑止するためには、細胞の栄養状態に応じて代謝や細胞増殖、ひいては老化や寿命を調節するシグナル分子をコントロールすることが重要となる。本研究では、栄養シグナル分子mTORの調節機構を分子レベルで解析し、その働きを抑制する新規薬剤の標的候補部位を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Src mediates TGF-β-induced intraocular pressure elevation in glaucoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Kajiwara K, Nada S, Okada M
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 234 ページ: 1730-1744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Lamtor1 in Macrophages, CD4+ T-cells, and Regulatory T-cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Kumanogoh A, Okada M
  • 雑誌名: Critical reviews in immunology 巻: 38 号: 5 ページ: 403-414
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2018028252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheb localized on the Golgi membrane activates lysosome-localized mTORC1 at the Golgi lysosome contact site (2018)
  • 著者名/発表者名: Feike Hao, Kazuhiko Kondo, Takashi Itoh, Sumiko Ikari, Shigeyuki Nada, Masato Okada, Takeshi Noda
  • 雑誌名: J cell Science 巻: 131 号: 3 ページ: 208017-208017
  • DOI: 10.1242/jcs.208017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysosomal Protein Lamtor1 Controls Innate Immune Responses via Nuclear Translocation of Transcription Factor EB. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayama Y, Kimura T, Takeda Y, Nada S, Koyama S, Takamatsu H, Kang S, Ito D, Maeda Y, Nishide M, Nojima S, Sarashina-Kida H, Hosokawa T, Kinehara Y, Kato Y, Nakatani T, Nakanishi Y, Tsuda T, Koba T, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 200 号: 11 ページ: 3790-3800
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the assembly of the Ragulator-Rag GTPase complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yonehara R, Nada S, Nakai T, Nakai M, Kitamura A, Ogawa A, Nakatsumi H, Nakayama KI, Li S, Standley DM, Yamashita E, Nakagawa A, Okada M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 1625-1625
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01762-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lamtor1 Is Critically Required for CD4+ T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa T, Kimura T, Nada S, Okuno T, Ito D, Kang S, Nojima S, Yamashita K, Nakatani T, Hayama Y, Kato Y, Kinehara Y, Nishide M, Mikami N, Koyama S, Takamatsu H, Okuzaki D, Ohkura N, Sakaguchi S, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 号: 6 ページ: 2008-2019
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular basis for the regulation of mTORC1 nutrient signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 「数理シグナル」第1回国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん進展制御におけるSrcおよびmTORシグナルの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 金沢大学がん進展制御研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] がん発展におけるSrcチロシンキナーゼの立ち位置 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] リソソーム膜上でのmTORC1栄養シグナルの制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Srcの時空間的制御によるがん細胞の運命決定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎、Ping-Kuan Chen、岡田雅人
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] The structural basis for the assembly of the Ragulator－RagGTPase complex (2018)
  • 著者名/発表者名: 中井 昌弘、米原 涼、名田 茂之、中井 友和、中川 敦史、岡田 雅人
  • 学会等名: 新学術領域研究「数理シグナル」第2回公開シンポジウム
• [学会発表] mTORC1栄養シグナル制御の分子基盤解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 新学術領域研究「数理シグナル」領域推進会議
• [学会発表] リソソーム膜上におけるmTORC1シグナルの制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 第四回バイオシグナル研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Ragulatorの構造とRagとの複合体形成機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 名田 茂之、米原 涼、中井 昌弘、北村 彩佳、小川 輝、山下 栄樹、中川 敦史、岡田 雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会