骨髄造血と腸内フローラのクロストーク

• 研究課題/領域番号: 17K19641
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40284096)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 腸内細菌 / がん化学療法 / 造血幹細胞移植 / 緊急造血 / IL-17 / 造血 / G-CSF / 好中球 / GVHD / 生着 / 腸内フロラ / 腸内フローラ

研究成果の概要

成体の緊急造血と腸内細菌叢の関連を検討した。造血幹細胞移植後の造血再構築モデルで、血球減少期のG-CSFやIL-17Aの上昇に引き続き生着が得られた。一方IL-17A欠損マウスではG-CSFやIL-17Aの上昇がみられず、骨髄系前駆細胞（GMP細胞）の減少、好中球生着が遅延した。RAG-/-マウスではIL-17A産生が低下、好中球生着が遅延した一方、野生型 T細胞のadd-backにより生着は回復し、T細胞がIL-17Aの主要な産生細胞であることが示唆された。経口抗菌薬を投与し腸内殺菌によりIL-17Ａ上昇は抑制され、好中球数生着が遅延した。成体緊急造血において腸内細菌叢が重要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胎生期の造血の開始には母から胎児へと引き継がれる腸内細菌が重要な役割を果たすことが証明されている。一方、出生後の緊急時の造血（がん治療や感染症などによって減少した血液を増加させること）と腸内細菌叢の関連は明らかにされていない。本研究によって、腸内細菌がＴリンパ球のサイトカインIL-17産生を促すことによって造血の回復を促進していることが世界で初めて明らかになった。この結果から、健康な腸内細菌を維持することががん治療においても大切であることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] QIMR Berghofer医学研究所(オーストラリア)
• [国際共同研究] Queensland institute of Medical Research(オーストラリア)
• [国際共同研究] Queensland Institute of Medical Research(Australia)
• [雑誌論文] Short-term KRP203 and posttransplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama E, Hashimoto D, Hayase E, Ara T, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Tateno T, Hasegawa Y, Chen X, Teshima T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 55 号: 4 ページ: 787-795
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0733-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Peled Jonathan U.、Gomes Antonio L.C.、Devlin Sean M.、Littmann Eric R.、Taur Ying、Sung Anthony D.、Teshima Takanori、…van den Brink Marcel R.M.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 382 号: 9 ページ: 822-834
  • DOI: 10.1056/nejmoa1900623
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ocular instillation of vitamin A-coupled liposomes containing HSP47 siRNA ameliorates dry eye syndrome in chronic GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi, H., Hashimoto, D., Hayase, E., Takahashi, S., Ara, T., Yamakawa, T., Sugita, J., Onozawa, M., Nakagawa, M., Teshima, T.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 号: 7 ページ: 1003-1010
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune signature drives leukemia escape and relapse after hematopoietic cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Toffalori Cristina、Zito Laura、Gambacorta Valentina、Riba Michela、Oliveira Giacomo、Bucci Gabriele、Teshima Takanori、…Vago Luca
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 25 号: 4 ページ: 603-611
  • DOI: 10.1038/s41591-019-0400-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloid differentiation factor 88 signaling in donor T cells accelerates graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Satomi、Hashimoto Daigo、Kadowaki Masanori、Ohigashi Hiroyuki、Hayase Eiko、Yokoyama Emi、Hasegawa Yuta、Tateno Takahiro、Chen Xuanzhong、Aoyama Kazutoshi、Oka Hideyo、Onozawa Masahiro、Takeda Kiyoshi、Akashi Koichi、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 1 ページ: 226-234
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.203380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Stein-Thoeringer C. K.、Nichols K. B.、Lazrak A.、Docampo M. D.、Slingerland A. E.、Slingerland J. B.、Teshima T.、…van den Brink M. R. M.
  • 雑誌名: Science 巻: 366 号: 6469 ページ: 1143-1149
  • DOI: 10.1126/science.aax3760
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal Lymphatic Endothelial Cells Produce R-Spondin3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Reiki、Hashimoto Daigo、Kimura Shunsuke、Hayase Eiko、Ara Takahide、Takahashi Shuichiro、Ohigashi Hiroyuki、Yoshioka Kosuke、Tateno Takahiro、Yokoyama Emi、Ebata Ko、Kondo Takeshi、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Iwanaga Toshihiko、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29100-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The association between the incidence of intestinal graft-vs-host disease and antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Daisuke、Hayase Eiko、Shiratori Souichi、Hasegawa Yuta、Ishio Takashi、Tateno Takahiro、Okada Kohei、Goto Hideki、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Nakagawa Masao、Kahata Kaoru、Endo Tomoyuki、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 32 号: 9
  • DOI: 10.1111/ctr.13361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin A-coupled liposomes containing siRNA against HSP47 ameliorate skin fibrosis in chronic graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa T, Ohigashi H, Hashimoto D, Hayase E, Takahashi S, Miyazaki M, Minomi K, Onozawa M, Niitsu Y, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 131(13) ページ: 1476-1485
  • NAID: 120006595502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ruxolitinib protects skin stem cells and maintains skin homeostasis in murine graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Hashimoto D, Hayase E, Ogasawara R, Ohigashi H, Ara T, Yokoyama E, Ebata K, Matsuoka S, Hill G, Sugita J, Onozawa M, Teshima T
  • 雑誌名: Blood 巻: [Epub ahead of print]
  • NAID: 120006626559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microbiome-Host Interactions in Hematopoietic Stem-Cell Transplant Recipients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Andermann T, Peled J, Ho C, Reddy P, Riches M, Storb R,Teshima T, van den Brink M, Alousi A, Balderman S, Chiusolo P, Clark W, Holler E, Howard A, Kean L, Koh A, McCarthy P, McCarty J, Mohty M, Nakamura R, Rezvani K, Segal B, Shaw B, Shpall E, Sung A, Weber D, Whangbo J, Wingard J, Wood W, Perales MA, Jenq R, Bhatt A
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: [Epub ahead of print]
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] R-Spondin1 expands Paneth cells and prevents dysbiosis induced by graft-versus-host disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D, Nakamura K, Noizat C, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Yokoi Y, Sugimoto R, Matsuoka S, Ara T, Yokoyama E, Yamakawa T, Ebata K, Kondo T, Hiramine R, Aizawa T, Ogura Y, Hayashi T, Mori H, Kurokawa K, Tomizuka K, Ayabe T, Teshima T.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 214 (12) ページ: 3507-3518
  • NAID: 120006394569
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Lasting Graft-Derived Donor T Cells Contribute to the Pathogenesis of Chronic Graft-versus-Host Disease in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Abe J, Shichino S, Shand FHW, Morikawa T, Kurachi M, Shono Y, Sudo N, Yamashita A, Suenaga F, Yokoyama A, Yong W, Imamura M, Teshima T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 1842-1842
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 造血幹細胞移植後の腸内フローラの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第53回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal microbioata are associated with outcome of hematopoietc stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: The 10th Asian Cellular Therapy Organization
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Restoration of gut microbial ecology (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: 1st EBMT GVHD Summit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel insights in target tissue injury in graft-versus-host disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Takanori Teshima
  • 学会等名: Hematology/Oncology Seminar, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intestinal microbiota play a critical role in neutrophil engraftment posttransplant and recovery after chemotherapy by stimulating T cell production of IL-17A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebata K, Hashimoto D,Takahashi S,Hayase E,Ogasawara R,Teshima T
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Gastric stem cells are targeted in upper gastrointestinal GVHD. 59th ASH Annual Meeting, Dec 9-12, 2017, Atlanta, GA, USA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayase E, Hashimoto D,Takahashi S,Ohigashi H,Takahiro T,Ara T,Yokoyama E,Teshima T.
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] パネト細胞増殖因子としてのR-Spondin1と抗菌ペプチドを用いた腸内エコロジーシステムの制御法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 早瀬英子, 橋本大吾，中村公則，平峰里奈，相沢智康，近藤健，小椋義俊，林哲也，森宙史，黒川顕，綾部 時芳，豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第二回北大・部局横断シンホ_シ_ウム『免疫・癌・感染』
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の腸管GVHD発症と抗菌薬投与の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日高大輔, 早瀬英子, 白鳥聡一, 石尾崇, 立野貴大, 岡田耕平, 後藤秀樹, 杉田純一, 小野澤真弘, 中川雅夫, 加畑馨, 藤本勝也, 遠藤知之, 近藤健, 橋本大吾, 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会