腎老化による慢性腎臓病進行メカニズムとポドサイトにおける細胞内蛋白分解機構の関係

• 研究課題/領域番号: 17K19653
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 淺沼 克彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60449064)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ポドサイト / 蛋白分解 / 老化 / ユビキチン / プロテアソーム / ユビキチン・プロテアソーム / 酸化ストレス / オートファジー / アポトーシス / 慢性腎不全 / 慢性腎臓病 / 腎老化

研究成果の概要

腎臓では糸球体で血液濾過が行われるが、ポドサイトは糸球体での血液濾過に重要な役割を担っており、ポドサイト障害は慢性腎不全（CKD）進行の要因となる。加齢で進行するCKDはポドサイトの蛋白分解機能の低下が原因ではないかと考え、蛋白分解系の一つであるユビキチンープロテアソーム(UPS)系のポドサイト特異的な機能不全マウスを作成したところ、若齢でポドサイト障害を引き起こし腎不全が進行した。ポドサイト老化促進とアポトーシスが見られた。細胞実験では抗酸化剤やオートファジー活性化によりこのアポトーシスが抑制され、これらがUPSの機能低下によるポドサイトの老化を抑制しCKD進行を遅らせることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎不全(CKD)の患者数は、高齢化が進むにつれて増加し、CKDの進行抑制薬の開発が望まれる。加齢により機能が低下するポドサイトの蛋白分解機能が、ポドサイト障害を引き起こしてCKDの原因となりうることを示し、またCKDの進行を抑制する可能性のある薬剤候補を示すことができた。これは、UPSを治療ターゲットとした、CKDの進行抑制薬の開発にエビデンスを与える。学術的には、ポドサイト特異的なUPSの機能不全マウスの解析を初めて行うことで、ポドサイトにおけるUPSの重要性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] MAGI-2 and scaffold proteins in glomerulopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Empitu Maulana A.、Kadariswantiningsih Ika N.、Aizawa Masashi、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 315 号: 5 ページ: F1336-F1344
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00292.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurofilament heavy polypeptide protects against reduction in synaptopodin expression and prevents podocyte detachment (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Juan、Hidaka Teruo、Sasaki Yu、Tanaka Eriko、Takagi Miyuki、Shibata Terumi、Kubo Ayano、Trejo Juan Alejandro Oliva、Wang Lining、Asanuma Katsuhiko、Tomino Yasuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17157-17171
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35465-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rac1 in podocytes promotes glomerular repair and limits the formation of sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Asao Rin、Seki Takuto、Takagi Miyuki、Yamada Hiroyuki、Kodama Fumiko、Hosoe-Nagai Yoshiko、Tanaka Eriko、Trejo Juan Alejandro Oliva、Yamamoto-Nonaka Kanae、Sasaki Yu、Hidaka Teruo、Ueno Takashi、Yanagita Motoko、Suzuki Yusuke、Tomino Yasuhiko、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5061-5061
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23278-6
  • NAID: 120006517798
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of Cathepsin L and Its Intrinsic Inhibitors in Glomeruli of Rats With Puromycin Aminonucleoside Nephrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Ayano、Shirato Isao、Hidaka Teruo、Takagi Miyuki、Sasaki Yu、Asanuma Katsuhiko、Ishidoh Kazumi、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 巻: 66 号: 12 ページ: 863-877
  • DOI: 10.1369/0022155418791822
  • 査読あり
• [雑誌論文] UPS40 gene knockdown disrupts glomerular permwability in zebrafish. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Nishibori Y, Katayama K, Katada T, Takahashi S, Kikuchi Z, Takahashi SI, Kamei H, Kawakami H, Akimoto Y, Kudo A, Asanuma K, Takematsu H, Yan K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 312 号: 4 ページ: 702-715
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00197.2016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sorting Nexin 9 facilitates podocin endocytosis in the injured podocyte. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Hidaka T, Ueno T, Akiba-Takagi M, Trejo JA, Seki T, Nagai-Hosoe Y, Tanaka E, Horikoshi S, Tomino Y, Suzuki Y, Asanuma K.
  • 雑誌名: 10.1038/srep43921.2017 巻: 7 号: 1 ページ: 43921-43921
  • DOI: 10.1038/srep43921
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glomerulosclerosis Induced by Deficiency of Membrane-Associated Guanylate Kinase Inverted 2 in Kidney Podocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirata Naritoshi、Ihara Kan-ichiro、Yamamoto-Nonaka Kanae、Seki Takuto、Makino Shin-ichi、Oliva Trejo Juan Alejandro、Miyake Takafumi、Yamada Hiroyuki、Campbell Kirk Nicholas、Nakagawa Takahiko、Mori Kiyoshi、Yanagita Motoko、Mundel Peter、Nishimori Katsuhiko、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 28 号: 9 ページ: 2654-2669
  • DOI: 10.1681/asn.2016121356
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Re-expression of Sall1 in podocytes protects against adriamycin-induced nephrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosoe-Nagai Yoshiko、Hidaka Teruo、Sonoda Ayano、Sasaki Yu、Yamamoto-Nonaka Kanae、Seki Takuto、Asao Rin、Tanaka Eriko、Trejo Juan Alejandro Oliva、Kodama Fumiko、Takagi Miyuki、Tada Nobuhiro、Ueno Takashi、Nishinakamura Ryuichi、Tomino Yasuhiko、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 97 号: 11 ページ: 1306-1320
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.69
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAGE-aptamer Blocks the Development and Progression of Experimental Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui, T., Higashimoto, Y., Nishino, Y., Nakamura, N., Fukami, K., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 1 ページ: 1683-1695
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21176-5
  • NAID: 40021434304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of ubiquitin-proteasome system in podocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino、Naritoshi Shirata、Juan Alejandro Oliva Trejo、Kanae Yamamoto-Nonaka、Motoko Yanagita、Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ISN Frontiers meetings
  • 国際学会
• [学会発表] Dysfunction of proteasome in podocytes results in chronic kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino,Juan Alejandro Oliva Trejo,Kanae Yamamoto-Nonaka,Motoko Yanagida Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] Rac1 in podocytes protects glomeruli against the formation of sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Rin Asao, Takuto Seki, Miyuki Takagi , Takashi Ueno, Juan Alejandro Oliva Trejo, Teruo Hidaka, Yusuke Suzuki, and Katsuhiko Asanuma
  • 学会等名: ISN Frontiers Meeting 2018
• [学会発表] The role of ubiquitin-proteasome system in podocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino、Naritoshi Shirata、Juan Alejandro Oliva Trejo、Kanae Yamamoto-Nonaka、Motoko Yanagita、Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ISN FRONTIER 2018
• [学会発表] Mechanism of the progression from podocyte injury to glomerulosclerosis in chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Asanuma
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Dysfunction of proteasome in podocytes results in chronic kidney disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino、Naritoshi Shirata、Juan Alejandro Oliva Trejo、Kanae Yamamoto-Nonaka、Motoko Yanagita、Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ASN KIDNEY WEEK 2017
• [学会発表] The role of ubiquitin-proteasome system in podocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino、Naritoshi Shirata、Juan Alejandro Oliva Trejo、Kanae Yamamoto-Nonaka、Motoko Yanagita、Katsuhiko Asanuma
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会