末梢組織リンパ管を場とした免疫制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19655
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 江川 形平 京都大学, 医学研究科, 助教 (50511812)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: リンパ管 / T細胞 / 樹状細胞 / 接触過敏反応 / 接触皮膚炎 / イメージング / 免疫学 / 皮膚免疫

研究成果の概要

本研究はこれまで末梢組織とリンパ節とをつなぐ「管（くだ）」としか認識されてこなかった「リンパ管」に着目し、免疫応答の“場”としての可能性を生体内で検証した。遺伝子改変マウスを用いずとも容易に皮内のリンパ管を可視化する方法を確立し、定常状態下、あるいは低分子化合物（ハプテン）やタンパク抗原を用いて炎症を惹起した状態で皮膚のリンパ管とそこにおける免疫細胞の経時的動態を観察した。その結果、定常下のリンパ管は細胞の単なる通り道であるものの、炎症下においてはT細胞と樹状細胞が会合し抗原提示が行われる場であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はこれまで免疫学的には細胞間質液（リンパ液）やリンパ節へ移動する免疫細胞の通り道としてしか認識されていなかったリンパ管が、皮内におけるT細胞と樹状細胞の会合、すなわち抗原提示の場を提供している可能性を明らかにした。末梢組織における抗原提示は炎症の惹起において中心となる免疫事象であり、皮膚においては血管周囲や毛包の周囲で行われている可能性が報告されているものの、リンパ管との関連を示唆する報告はこれまでにない。今後の研究でリンパ管内における抗原提示の分子メカニズムが明らかとなりそれを特異的に阻害することが可能となれば、免疫疾患の新たな治療ストラテジーとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] 2．生体イメージング技術のアレルギー疾患病態理解への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Egawa G, Kabashima K.
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 号: 2 ページ: 93-98
  • DOI: 10.15036/arerugi.69.93
  • NAID: 130007809360
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Janus kinase inhibitor delgocitinib suppresses pruritus and nerve elongation in an atopic dermatitis murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Otsuka A, Nakashima C, Ishida Y, Honda T, Egawa G, Amano W, Usui K, Hamada Y, Wada M, Tanimoto A, Konishi N, Hayashi M, Matsushita M, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: － 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abl family tyrosine kinases govern IgG extravasation in the skin in a murine pemphigus model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Egawa G, Nomura T, Kitoh A, Dainichi T, Otsuka A, Nakajima S, Amagai M, Matsumoto F, Yamamoto M, Kubota Y, Takai T, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 4432-4432
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12232-3
  • NAID: 120006731596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of a cyclin dependent kinase 9 (CDK9)inhibitor, FIT039, on verruca vulgaris: study protocol for a randomized controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Sumi E, Egawa G, Nakajima S, Toichi E, Uozumi R, Tada H, Nakagawa T, Hagiwara M, Kabashima K
  • 雑誌名: Trials 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 489-489
  • DOI: 10.1186/s13063-019-3570-6
  • NAID: 120006796395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous p38 mitogen-activated protein kinase activation triggers psoriatic dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Dainichi T, Garcet S, Tsuchiya S, Yamamoto Y, Kitoh A, Honda T, Nomura T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Matsumoto R, Nakano Y, Otsuka M, Iwakura Y, Grinberg-Bleyer Y, Ghosh S, Sugimoto Y, Guttman-Yassky E, Krueger JG, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 144(4) 号: 4 ページ: 1036-1049
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin E(2) (PGE(2))-EP2signaling negatively regulates murine atopic dermatitis-like skin inflammation by suppressing thymic stromal lymphopoietin expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Honda T, Nakamizo S, Nakajima S, Nonomura Y, Otsuka A, Egawa G, Yoshimoto T, Nakamura M, Narumiya S, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 144(5) 号: 5 ページ: 1265-1273
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous sensitization is limited by in situ inhibition of cutaneous dendritic cell migration through skin-resident regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanakawa S, Kitoh A, Shibuya R, Dainichi T, Nomura T, Honda T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Fujita M, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2019 巻: 144(5) 号: 5 ページ: 1343-1353
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine neonatal skin mast cells are phenotypically immature and minimally sensitized with transplacentally transferred IgE. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Ono S, Honda T, Kataoka TR, Egawa G, Kitoh A, Otsuka A, Nakajima S, Nomura T, Dainichi T, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2019 巻: 144(2) 号: 2 ページ: 617-620
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen presentation and adaptive immune responses in skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Egawa G, Kabashima K.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 0 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term efficacy of ixekizumab in erythrodermic and generalized pustular psoriasis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Egawa G.、Honda T.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 33 号: 2 ページ: 259-259
  • DOI: 10.1111/jdv.15416
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathomechanism of ‘skin-originated’ allergic diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Egawa Gyohei
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: 41 号: 4 ページ: 170-176
  • DOI: 10.1080/25785826.2018.1540257
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Live Imaging of the Skin Immune Responses: Visualization of the Contact Hypersensitivity Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Egawa Gyohei、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Dendritic Cell Protocols 巻: 3 ページ: 75-85
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7762-8_8
  • ISBN: 9781493977611, 9781493977628
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Barrier dysfunction in the skin allergy (2018)
  • 著者名/発表者名: Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 1 ページ: 3-11
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.10.002
  • NAID: 130006322087
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The immunological anatomy of the skin (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabashima Kenji、Honda Tetsuya、Ginhoux Florent、Egawa Gyohei
  • 雑誌名: Nature Reviews Immunology 巻: 19 号: 1 ページ: 19-30
  • DOI: 10.1038/s41577-018-0084-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intravital imaging of cutaneous immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Egawa Gyohei、Tan Kahbing Jasmine、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: - ページ: 103813-103813
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.05.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin treatment abrogates transplacental autoantibody transfer in a murine pemphigus model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Ono, Gyohei Egawa, Tetsuya Honda, and Kenji Kabashima
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2273-2276.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.12.985
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Uncovering the Mysteries of Langerhans Cells, Inflammatory Dendritic Epidermal Cells, and Monocyte-Derived Langerhans Cell-Like Cells in the Epidermis (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Masayuki、Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of atypical eosinophilic pustular folliculitis that emerged following the administration of capecitabine (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A.、Nomura T.、Kaku Y.、Egawa G.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 32 号: 8
  • DOI: 10.1111/jdv.14871
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thromboxane A2 facilitates IL-17A production from Vγ4+ γδ T cells and promotes psoriatic dermatitis in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueharaguchi Y, Honda T, Kusuba N, Hanakawa S, Adachi A, Sawada Y, Otsuka A, Kitoh A, Dainich T, Egawa G, Nakachima C, Nakajima S, Murata T, Ono S, Arita M, Narumiya S, Miyachi Y, Kabashima K
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 680-683.e2
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Negative Evidence of Direct Differentiation from Bone-Marrow Cells to Keratinocytes in Normal and Wounded Skin Using Keratin 5-Specific Reporter Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 138 号: 5 ページ: 1228-1231
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.12.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of IL-17 committed T cells in a murine psoriasis model by a vitamin D analogue (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusuba Nobuhiro、Kitoh Akihiko、Dainichi Teruki、Honda Tetsuya、Otsuka Atsushi、Egawa Gyohei、Nakajima Saeko、Miyachi Yoshiki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 141 号: 3 ページ: 972-981.e10
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.07.033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of blood vascular permeability in the skin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Sachiko、Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 37 号: 1 ページ: 11-15
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0042-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High fat diet exacerbates murine psoriatic dermatitis by increasing the number of IL-17-producing γδ T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Honda Tetsuya、Adachi Akimasa、Nagatake Takahiro、Kunisawa Jun、Kitoh Akihiko、Otsuka Atsushi、Dainichi Teruki、Nomura Takashi、Ginhoux Florent、Ikuta Koichi、Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 999-999
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14292-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RIPK3 controls keratinocyte activation in a necroptosis-independent manner and promotes psoriatic dermatitis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Honda, Osamu Yamamoto MD, Yu Sawada, Gyohei Egawa, Akihiko Kitoh, Atsushi Otsuka, Teruki Dainichi, Saeko Nakajima, Yoshiki Miyachi, Kenji Kabashima
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 5 号: 2 ページ: 619-622.e6
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.02.027
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SCFAs Control Skin Immune Responses via Increasing Tregs (2017)
  • 著者名/発表者名: Egawa Gyohei、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 137 号: 4 ページ: 800-801
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.12.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local inflammation exacerbates cutaneous manifestations in a murine autoimmune pemphigus model (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Ono, G. Egawa, A. Kitoh, T. Dainichi, A. Otsuka, S. Nakajima, T, Honda, K. Kabashima
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2026-2028.e5
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.12.959
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Two-photon microscopy_ its application to skin research (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: World Congress of Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] What skin barrier defect in atopic dermatitis teach us about epidermal physiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚のかゆみのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚の防御における多段階的なT細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚のバリアとアレルギー (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 宮城県皮膚科地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Intravital imaging of skin immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第45回皮膚科たち研究会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚の免疫ステルスとイメージング (2018)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第91回日本生化学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚のバリアとアレルギー (2018)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Lymph duct and cutaneous immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 血栓止血学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ管と皮膚免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本血栓止血学会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚免疫応答のライブイメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第4回先進イメージング研究会
• [学会発表] T細胞からみた免疫記憶 (2017)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 六甲医学研究会
• [学会発表] In-vivo analysis of bacterial antigen delivery dynamics and T cell immunity against Staphylococcus aureus skin infection (2017)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: Europian society for dermatological research (ESDR)
  • 国際学会
• [学会発表] Revisiting the concept of CHS response; effector T cells infiltrates into the hapten-entry sites and confer long-lasting local memory (2017)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 国際学会
• [図書] Live Imaging of the Skin Immune Responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chow Z., Egawa G., Kabashima K.
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: Springer, Singapore
  • ISBN: 9789811379086
• [図書] 最新キーワードで読み解くALL About 皮膚科学＿ライブイメージング/二光子顕微鏡 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779222351