アレスチンと痛覚受容体の機能連関に注目した新たな慢性痛発症メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 17K19704
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 天谷 文昌 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60347466)
• 研究分担者: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845) ; 大橋 憲太郎 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50332953)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: アレスチン / GRK2 / 痛覚過敏 / 一次知覚神経

研究成果の概要

Arrestinが機能する際に重要な役割を果たすGRK2の知覚神経における発現と機能を解析した。GRK2の発現をウェスタンブロッティングと免疫組織化学法で解析し、後根神経節におけるGRK2陽性ニューロンを可視化した。術後痛モデルの回復期にGRK2の発現が増加していること、術後痛モデル作成後回復期にGRK2阻害剤を投与すると、回復した痛覚閾値が再び低下する現象を明らかにした。術後痛モデルにおいて足底組織で合成されたIGF1がGRK2の発現を増加させることが明らかにした。網羅的リン酸化タンパク解析により、術後痛モデルにおいてアレスチン-GRK2によりリン酸化を受ける分子群を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性痛は罹患者数が多く、患者のQOLを低下させる。本研究は、アレスチン-GRK2の機能に注目し解析することで新しい慢性痛治療法を提案することを目的として行われた。
術後痛モデルにおいて急性痛が消退する時期にGRK2の発現が増加し、GRK2を阻害することで痛みが慢性化した。GRK2の発現はIGFにより制御されることが示された。このことから、GRK2の機能不全が痛みの慢性化に大きく関わる可能性が示され、アレスチン-GRK2を標的とする疼痛治療の可能性を提案することができた。また、網羅的に同定されたリン酸化タンパク群の機能解析を今後実施し、新しい疼痛治療法確立のきっかけを提案することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Spinal and Peripheral Mechanisms Individually Lead to the Development of Remifentanil-induced Hyperalgesia (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Yasuhiko、Matsuda Megumi、Takemura Hitomi、Ishikawa Daiki、Sawa Teiji、Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 446 ページ: 28-42
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of the rocuronium-induced withdrawal reflex by MR13A10A, a generic rocuronium with a novel solution: A randomized, controlled study (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Masaru、Amaya Fumimasa、Kinoshita Mao、Yamasaki Masaki、Yokota Isao、Sawa Teiji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 10 ページ: 0223947-0223947
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NLRP2 inflammasome in dorsal root ganglion as a novel molecular platform that produces inflammatory pain hypersensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yutaka、Yamashita Ayahiro、Matsuda Megumi、Kawai Kenshiro、Sawa Teiji、Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: PAIN 巻: 160 号: 9 ページ: 2149-2160
  • DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of p53 and Parkin Induce Mitochondrial Dysfunction and Leads to the Diabetic Neuropathic Pain (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Ayahiro、Matsuoka Yutaka、Matsuda Megumi、Kawai Kenshiro、Sawa Teiji、Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 416 ページ: 9-19
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.07.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post‐surgical chronic pain and quality of life in children operated for congenital heart disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Megumi、Takemura Hitomi、Yamashita Ayahiro、Matsuoka Yutaka、Sawa Teiji、Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: Acta Anaesthesiologica Scandinavica 巻: 63 号: 6 ページ: 745-750
  • DOI: 10.1111/aas.13346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress in the Dorsal Root Ganglion Contributes to the Development of Pain Hypersensitivity after Nerve Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yosuke、Oh-hashi Kentaro、Matsuoka Yutaka、Takemura Hitomi、Yamakita Shunsuke、Matsuda Megumi、Sawa Teiji、Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 394 ページ: 288-299
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2018.08.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] A good beginning makes a good ending: association between acute pain trajectory and chronic postsurgical pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: 32 号: 6 ページ: 789-791
  • DOI: 10.1007/s00540-018-2570-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of acute pain trajectory after breast cancer surgery identifies patients at risk for persistent pain: a prospective observational study (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Akiko、Yamasaki Masaki、Yokota Isao、Mori Maiko、Matsuda Megumi、Yamaguchi Yosuke、Yamakita Shunsuke、Ueno Hiroshi、Sawa Teiji、Taguchi Tetsuya、Hosokawa Toyoshi、Amaya Fumimasa
  • 雑誌名: Journal of Pain Research 巻: Volume 11 ページ: 2197-2206
  • DOI: 10.2147/jpr.s171680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of NanoBiT for Monitoring Dimerization of the Null Hong Kong Variant of α-1-Antitrypsin, NHK, in Living Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Norisada Junpei、Fujimura Keito、Amaya Fumimasa、Kohno Hiroki、Hirata Yoko、Oh-hashi Kentaro
  • 雑誌名: Molecular Biotechnology 巻: 60 号: 8 ページ: 539-549
  • DOI: 10.1007/s12033-018-0092-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic activation of ERK1/2 between A-fiber neurons and glial cells in the DRG contributes to pain hypersensitivity after tissue injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamakita S, Horii Y, Takemura H, Matsuoka Y, Yamashita A, Yamaguchi Y, Matsuda M, Sawa T, Amaya F
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 14 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1744806918767508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of chronic postsurgical pain after thoracotomy and total knee arthroplasty: a retrospective multicenter study in Japan (Japanese Study Group of Subacute Postoperative Pain) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sugiyama, Hiroki Iida, Fumimasa Amaya, Kanako Matsuo, Yutaka Matsuoka, Keiko Kojima, Fumitaka Matsuno, Takayuki Hamaguchi, Masako Iseki, Keisuke Yamaguchi, Yoshika Takahashi, Atsuko Hara, Yusuke Sugasawa, Mikito Kawamata, Satoshi Tanaka, Yoshimi Inagaki, Akihiro Otsuki, Mitsuaki Yamazaki, Hisakatsu Ito
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: - 号: 3 ページ: 434-438
  • DOI: 10.1007/s00540-018-2481-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 痛みとミトコンドリア (2019)
  • 著者名/発表者名: 天谷文昌
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第66回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 術後痛治療におけるシステマティックレビューの実践 (2019)
  • 著者名/発表者名: 天谷文昌
  • 学会等名: 日本区域麻酔学会第6回学術集会
  • 招待講演