内軟骨性骨形成と関節軟骨維持・再生を対象としたニュートリゲノミクス研究

• 研究課題/領域番号: 17K19757
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 滝川 正春 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (20112063)
• 研究分担者: 青山 絵理子 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10432650) ; 星島 光博 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30736567) ; 久保田 聡 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90221936) ; 西田 崇 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (30322233)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 軟骨 / ニュートリゲノミクス / CCNタンパク質 / CCN2/CTGF / CCN3/Nov / 代謝 / 糖質 / アミノ酸 / S-アデノシルメチオニン / 軟骨細胞 / CCN2 / 細胞増殖 / 細胞分化 / プロテオグリカン / ポリアミン / メチルグリオキサール / メラトニン / 成長板 / 解糖系 / セロトニン / 関節軟骨 / 栄養 / 遺伝子発現

研究成果の概要

本研究で、(1) グルコースおよび糖質代謝物メチルグリオキサールが、内軟骨性骨形成促進因子CCN2および関節軟骨維持因子CCN3の発現を制御すること、(2)トリプトファン代謝物セロトニンが軟骨のCCN2の産生を制御し、関節軟骨の維持に重要な役割を果たすこと、メラトニンも軟骨の成長・発育に重要であること、さらに、メチオニンの代謝産物 S-アデノシルメチオニンが軟骨細胞の増殖・分化を促進すること、(3) CCN2が、低周波パルス超短波刺激による軟骨細胞の分化形質の亢進だけでなく、未分化間葉系幹細胞の脂肪細胞への分化抑制を仲介することから、軟骨ニュートリゲノミクスの重要な標的であること明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、骨格の成長・再生に重要なCCN2およびCCN3遺伝子の発現制御研究を中心に、軟骨基質・分化マーカー遺伝子も対象遺伝子として、一方、グルコースおよびその代謝産物メチルグリオキサール並びにアミノ酸代謝物セロトニン、メラトニンおよびS-アデノシルメチオニンを栄養・代謝物の対象として、軟骨代謝研究に「ニュートリゲノミクス」という新概念が導入可能な事例を相当数示すことができた。即ち、分子生物学に偏重していた軟骨代謝学を大きく変革し得る新学問領域を開拓する礎を築くことに成功した点でその学術的意義は大きい。また、これらの成果は栄養・代謝物の重要性を再認識させることにも繋がり社会的的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of adipocyte differentiation by low-intensity pulsed ultrasound via inhibition of insulin signaling and promotion of CCN family protein 2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Nagao Y, Hashitani S, Yamanaka N, Takigawa M, Kubota S
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: - 号: 12 ページ: 29680-29680
  • DOI: 10.1002/jcb.29680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible reparative effect of low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) on injured meniscus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamatsuki, Y, Aoyama, E., Furimatsu, T., Miyazawa, S., Maehara, A., Yamanaka, N., Nishida, T., Kubota, S., Ozaki, T., Takigawa, M
  • 雑誌名: J. Cell Commun. Signal. 巻: 13 号: 2 ページ: 193-207
  • DOI: 10.1007/s12079-018-0496-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCN2/CTGF binds the small leucine rich proteoglycan protein Tsukushi (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta K., Aoyama E., Ahmad SAI, Ito N., Anam MB, Kubota S. and Takigawa M
  • 雑誌名: Journal of Cell Communication and Signaling 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 113-118
  • DOI: 10.1007/s12079-018-0487-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian production of melatonin in cartilage modifies rhythmic gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Fu Shanqi、Kuwahara Miho、Uchida Yoko、Kondo Sei、Hayashi Daichi、Shimomura Yuji、Takagaki Asami、Nishida Takashi、Maruyama Yusuke、Ikegame Mika、Hattori Atsuhiko、Kubota Satoshi、Hattori Takako
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 241 号: 2 ページ: 161-173
  • DOI: 10.1530/joe-19-0022
  • NAID: 120006801909
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic regulation of the CCN family genes by glycolysis in chondrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Akashi S, Nishida T, El-Seoudi A, Takigawa M, Iida S, Kubota S.
  • 雑誌名: Journal of Cell Communication and Signaling 巻: 12 号: 1 ページ: 245-252
  • DOI: 10.1007/s12079-017-0420-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An early history of CCN2/CTGF research: the load to CCN2 via hcs24, ctgf, ecogenin and regenerin (2017)
  • 著者名/発表者名: Takigawa M
  • 雑誌名: J Cell Commun. Signal. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 253-264
  • DOI: 10.1007/s12079-017-0414-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism of CCN2 production by serotonin (5-HT) via 5-HT2A and 5-HT2B receptors in chondrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori A, Nishida T, Takashiba S, Kubota S, Takigawa M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 11 ページ: e0188014-e0188014
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0188014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of CCN2 produced by osteocytes in bone remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida, T., Kubota, S., Yokoi, H., Mukoyama, M., Takigawa, M.
  • 学会等名: The 10th International Workshop of CCN Family of Genes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Long noncoding RNAs that regulate CCN2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota, S., Ishikawa, T., Mizukawa, T., Kondo, S., El-Seoudi, A., Nishida, T., Hattori, T., Kawata, K., Furumatsu, T., Takarada, T., Ono, M., Takigawa, M.
  • 学会等名: The 10th International Workshop of CCN Family of Genes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低出力性パルス超音波(LIPUS)による脂肪細胞分化の抑制機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、長尾有里香、橋谷智子、山中信康、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第11回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] 癌抑制遺伝子PDGFRLはCCN2、CCN3による軟骨細胞増殖と分化の制御を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 河田かずみ、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第11回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] 低出力性パルス超音波(LIPUS)による脂肪細胞分化の多面的抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、長尾有里香、橋谷智子、山中信康、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 低出力パルス超音波（LIPUS）の半月板修復効果とその作用機序 -CCN2/CTGFの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青山絵理子、西田 崇、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会
• [学会発表] 脂肪細胞分化に対する低出力パルス超音波(LIPUS)の抑制メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋谷智子、西田 崇、長尾有里香、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会
• [学会発表] 癌抑制遺伝子PDGFRLはCCN2、CCN3のデコイ受容体として軟骨細胞増殖と分化を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 河田かずみ、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
• [学会発表] Angiotensin IIによる軟骨変性作用とそのCCN2による制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
• [学会発表] Circadian production of melatonin in cartilage infuluences chondrocyte rhythmic gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Fu, S., Kuwahara, M., Uchida, Y., Kondo, S., Nishida, T., Ikegame, M., Kubota, S., Hattori, T.
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
• [学会発表] 軟骨細胞は加齢にともなってCCN3を高発現し、その過剰発現は軟骨加齢を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 桑原実穂、武内聡子、近藤 星、Fu, S., 大野充昭、古松毅之、中田英二、滝川正春、久保田聡、服部高子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学学会
• [学会発表] 軟骨細胞の分化過程におけるCCN2の発現変動の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村瀬友里香、青山絵理子、鈴木康弘、佐々木朗、久保田聡、佐藤靖史、滝川正春
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学学会
• [学会発表] CCN2、CCN3による軟骨細胞増殖と分化の制御を抑制する癌抑制遺伝子PDGFRL (2019)
  • 著者名/発表者名: 河田かずみ、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第40回岡山歯学会
• [学会発表] フッ素イオンによるCCNファミリー遺伝子の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水川朋美、西田 崇、明石 翔、堀 彩花、高柴正悟、上岡 寛、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第40回岡山歯学会
• [学会発表] CCN3は軟骨細胞の加齢に伴い発現上昇し、過剰発現は軟骨加齢を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 桑原実穂、武内聡子、近藤 星、Fu Shanqi, 大野充昭、古松毅之、中田英二、滝川正春、久保田聡、服部高子
  • 学会等名: 第40回岡山歯学会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるCCNファミリー遺伝子のエネルギー代謝による制御。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第32回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるAngiotensin IIの産生調節とその作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、明石 翔、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第32回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] Palovarotene, the Selective Agonist for Nuclear Retinoic Acid Receptor Gamma, Inhibits Proteoglycan Production and Decreases Tumor Mass Size in Chondrosarcoma Cell Line Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: William Shield, Yang Dan, Ashley Cellini, Masaharu Takigawa, Masahiro Iwamoto, Vincent Y Ng, Motomi Enomoto-Iwamoto
  • 学会等名: The annual meeting of Osteopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Regenerative repairing effect of low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) on meniscus (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kamatsuki, Eriko Aoyama, Takayuki Furumatsu, Shinichi Miyazawa, Ami Maehara, Takashi Nishida, Satoshi Kubota, Masaharu Takigawa, Toshifumi Ozaki
  • 学会等名: The annual meeting of Osteopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Palovarotene, the Selective Agonist for Nuclear Retinoic Acid Receptor Gamma, Inhibits Glycosaminoglycan Production and Decreases Tumor Mass Size in a Chondrosarcoma Cell Line both in vitro and in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: William Shield, Yang Dan, Ashley Cellini, Masaharu Takigawa, Masahiro Iwamoto, Motomi Iwamoti, Vincent Y Ng
  • 学会等名: The 2019 American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) impinges on Chondrocyte Degradation in OA through Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) and Connective Tissue Growth Factor (CCN2) (2019)
  • 著者名/発表者名: El-Seoudi A, Abd El Kader T, Nishida T, Aoyama E, Eguchi T, Takigawa M, Kubota S.
  • 学会等名: The 2018 American Society Bone and Mineral Research (ASBMR) annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) impinges on Chondrocyte Degradation in OA through Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) and Connective Tissue Growth Factor (CCN2). (2019)
  • 著者名/発表者名: El-Seoudi, A., Abd El Kader, T., Nishida, T., Aoyama, E., Eguchi, T., Takigawa, M. and Kubota, S.
  • 学会等名: The 2018 ASBMR Symposium: Skeletal Contributions to Joint Degeneration and Osteoarthritis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会
• [学会発表] LIPUSが半月板に与える効果。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 釜付祐輔、青山絵理子、古松毅之、前原亜美、山中信康、西田 崇、久保田聡、尾崎敏文、滝川正春
  • 学会等名: 第50回日本結合組織学会
• [学会発表] 局所性Renin-Angiotensin System を介したAngiotensin IIが軟骨基質産生に与える影響。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、堀 綾花、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、Abdellatif El-Seoudi、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第10回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] LIPUSによる半月板修復効果の検討。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 釜付祐輔、青山絵理子、古松毅之、前原亜美、山中信康、西田 崇、久保田聡、尾﨑敏文、滝川正春
  • 学会等名: 第10回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] 軟骨細胞によるCCN2とMMP9産生に対するアンジオテンシンIIの作用。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、堀 彩花、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第10回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] Catabolic Effects of FGF-1 on Chondrocytes through MMP-13 and CCN2: Possible role in Osteoarthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: El-Seoudi A, Abd El Kader T, Nishida T, Aoyama E, Eguchi T, Takigawa M, Kubota S
  • 学会等名: The 2018 Osteoarthritis Research Society International (0ARSI) Congress
• [学会発表] 培養軟骨細胞においてアンジオテンシン II は CCN2 と MMP9 の産生を制御する。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、堀 彩花、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、Abdellatif El-Seoudi、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] Circadian production of melatonin and its receptors in cartilage influences chondrocyte rhythmic gene expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shanqi Fu、桑原実穂、内田瑶子、林 大智、下村侑司、高垣安紗美、西田 崇、丸山雄介、池亀美華、服部淳彦、服部高子、久保田聡
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] CCN2-VaSH1-SOD2 axisによる軟骨細胞終末文化における細胞死の制御。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村瀬友里香、青山絵理子、鈴木康弘、佐々木朗、久保田聡、佐藤靖史、滝川正春
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第31回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] Small compounds that turn on CCN family genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota, S., Hara, E. S., Akashi, S., Ono, M., Nishida, T., Hattori, T., Kuboki, T., Takigawa M.
  • 学会等名: The Ninth International Workishop on the CCN Family of Genes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞外情報を統合するCCNファミリー遺伝子の糖代謝を介した制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第58回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] 関節・成長板軟骨細胞におけるセロトニン (5-HT)によるCCN2産生の差別的制御メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀 綾花、西田 崇、高柴正悟、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会
• [学会発表] 細胞外情報を統合するCCNファミリー遺伝子の糖代謝を介した制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第9回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるセロトニンによるCCN2の産生制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀 綾花、西田 崇、高柴正悟、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第9回日本CCNファミリー研究会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるCCN3遺伝子の糖代謝を介した制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 第38回岡山歯学会
• [学会発表] 細胞外情報を統合するCCNファミリー遺伝子の糖代謝を介した制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 明石 翔、西田 崇、El-Seoudi A、滝川正春、飯田征二、久保田聡
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] 軟骨組織におけるメラトニン合成とその受容体発現は概日リズムを持ち、軟骨細胞の代謝に影響を及ぼす (2017)
  • 著者名/発表者名: 服部高子、Shanqi Fu、桑原実穂、内田瑶子、近藤 星、林 大智、下村 侑司、高垣安紗美、西田 崇、丸山 雄介、池亀 美華、服部 淳彦、久保田 聡
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会大会
• [備考] 岡山大学歯学部先端領域研究センター ARCOCS
  • URL: http://www.dent.okayama-u.ac.jp/arcocs/
• [備考] 岡山大学歯学部先端領域研究センター（ARCOCS)
  • URL: http://www.dent.okayama-u.ac.jp/arcocs/
• [備考] 岡山大学歯学部先端領域研究センター（ARCOCS）
  • URL: http://www.dent.okayama-u.ac.jp/arcocs/