細胞内代謝を起点としたシェーグレン症候群発症機序の解明および新規治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 17K19759
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 日本大学 (2020-2022); 徳島大学 (2017-2019)
• 研究代表者: 山本 安希子 (山田安希子 / 山田 安希子) 日本大学, 歯学部, 助教 (70452646)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / T細胞 / CD4陽性T細胞 / 代謝 / 細胞内代謝

研究成果の概要

シェーグレン症候群では、涙腺および唾液腺の導管周囲に著明なリンパ球浸潤を認める。これらのリンパ球の大部分は活性化した自己反応性T細胞であり、この活性化自己反応性T細胞によって涙腺、唾液腺の外分泌機能が傷害される。しかしながら、自己反応性T細胞の活性化を制御する機序は不明である。そこで、シェーグレン症候群モデルマウスおよび健常マウスのリンパ臓器から分離したＴ細胞を対象とするトランスクリプトーム解析を行った結果、解糖系に関与する遺伝子発現の変動が認められた。さらに定量的プロテオミクス解析を行い、シェーグレン症候群の病態との関連が示唆される分子の抽出を行い、遺伝子ノックアウトマウスの作成に至った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本法におけるシェーグレン症候群の患者総数は約10万人と推定されている。これまで種々の研究が行われてきたにもかかわらず、治療法は乾燥症状に対する対症療法のみで根本的治療法はまだ開発されていない。本研究では、涙腺および唾液腺を傷害する主な免疫細胞であるT細胞を対象とした定量的プロテオミクス解析を実施し、病態の増悪と相関する発現変動を示す分子を同定した。当該分子がシェーグレン症候群の有効な治療標的分子となり得る可能性は高く、臨床的波及効果は高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of mitochondrial calcium uptake by the calcium uniporter complex (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiko Yamada, Akira Watanabe, Takenori Yamamoto
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 20 号: 1 ページ: n/a
  • DOI: 10.2142/biophysico.bppb-v20.0004
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of mitochondrial calcium uniporter (MCU) and essential MCU regulator (EMRE) in mitochondria from mouse tissues and HeLa cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Akira Watanabe, Kousuke Maeda, Atsushi Nara, Mei Hashida, Mizune Ozono, Ayaka Nakao, Akiko Yamada, Yasuo Shinohara and Takenori Yamamoto
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 4 ページ: 811-826
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The molecular mechanisms of mitochondrial calcium ion channel, calcium uniporter (2021)
  • 著者名/発表者名: Takenori Yamamoto, Akiko (Yamada) Yamamoto, Yasuo Shinohara, Akira Watanabe
  • 雑誌名: Seibutsubutsuri 巻: in press
  • NAID: 130008045192
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Achaete-Scute Homologue 2-Regulated Follicular Helper T Cells Promote Autoimmunity in a Murine Model for Sjogren Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsuka K, Yamada A, Saito M, Ushio A, Sato M, Kisoda S, Shao W, Tsunematsu T, Kudo Y, Arakaki R, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189(12) 号: 12 ページ: 2414-2427
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term polarization of alveolar macrophages to a profibrotic phenotype after inhalation exposure to multi-wall carbon nanotubes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka K, Yamada K, Taquahashi Y, Arakaki R, Ushio A, Saito M, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Kanno J, Ishimaru N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13(10) 号: 10 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCL22-Producing Resident Macrophages Enhance T Cell Response in Sjogren's Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ushio A, Arakaki R, Otsuka K, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Aota K, Azuma M, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2594-2594
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NF-κB2 Controls the Migratory Activity of Memory T Cells by Regulating Expression of CXCR4 in a Mouse Model of Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Sprent J, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 11 ページ: 2193-2202
  • DOI: 10.1002/art.40230
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological Analysis of Ocular Lesions in a Murine Model of Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ushio A, Arakaki R, Eguchi H, Hotta F, Yamada A, Kudo Y, Ishimaru N
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 6 ページ: 1209-1209
  • DOI: 10.3390/ijms18061209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a clear cell odontogenic carcinoma cell line with EWSR1-ATF1 fusion gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kujiraoka S, Tsunematsu T, Sato Y, Yoshida M, Tohyama R, Tanaka M, Kobayashi Y, Kondo T, Ushio A, Otsuka K, Kurosawa M, Saito M. Yamada A, Arakaki R, Nagai H, Nikai H, Takeuchi K, Nagao T, Miyamoto Y, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Oral Oncol. 巻: 69 ページ: 46-55
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2017.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual role of Fas/FasL-mediated signal in peripheral immune tolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Arakaki R, Saito M, Kudo Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Front in Immunol. 巻: 8 ページ: 403-403
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.00403
  • NAID: 120006374401
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unique Phenotypes and Functions of Follicular Helper T Cell and Regulatory T Cell in Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Otsuka K, Ushio A, Yamada A, Arakaki R, Kudo Y, Ishimaru N
  • 雑誌名: Curr Rheumatol Rev. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] カリオフェリンを介した IL-1a の核移行メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本安希子，和氣清尊，角田麻里子，福井 怜，浅野正岳
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] IL-1aの核内輸送における分子制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和氣清尊，山本安希子，今岡紗耶，角田麻里子，浅野正岳
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスにおけるミトコンドリアの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本安希子、奈良篤、石丸直澄、山本武範、浅野正岳
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスの唾液腺マクロファージと病態への関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 大塚 邦紘, 黒澤 実愛, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第16回四国免疫フォーラム
• [学会発表] ミトコンドリアカルシウムユニポーター(MCU)の構造と機能の相関解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大園 瑞音, 山本 武範, 渡辺 朗, 山田 安希子, 廣島 佑香, 寺田 弘, 篠原 康雄
  • 学会等名: 第9回日本生物物理学会中国四国支部大会
• [学会発表] Chronic influence of Multi-walled carbon nanotubes (MWCNT) on immune system (2017)
  • 著者名/発表者名: 新垣 理恵子, 山田 耕一, 齋藤 雅子, 大塚 邦紘, 山田 安希子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 菅野 純, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 胎児性癌細胞におけるユビキチンプロテアソーム経路による未分化性維持機構, (2017)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明, 工藤 保誠, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 小川 博久, 常山 幸一, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群の唾液腺におけるマクロファージサブセットと病態への関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 大塚 邦紘, 鯨岡 聡子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 歯原性明細胞癌細胞株の樹立とその性状解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鯨岡 聡子, 工藤 保誠, 常松 貴明, 牛尾 綾, 大塚 邦紘, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 口腔癌におけるPeriostinスプライシングバリアントの新たな役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅田 将旭, 常松 貴明, 齋藤 雅子, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスにおける濾胞ヘルパーT細胞の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大塚 邦紘, 山田 安希子, 齋藤 雅子, 牛尾 綾, 黒澤 実愛, 鯨岡 聡子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群における制御性T細胞の分化誘導メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 安希子、新垣 理恵子、牛尾 綾、大塚 邦紘、黒澤 美愛、工藤 保誠、石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [備考] 徳島大学口腔分子病態学分野
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/dent/research/sousei_kagaku/oral_medicine/illness_state/
• [備考] 徳島大学口腔分子病態学 研究室紹介
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/dent/research/sousei_kagaku/oral_medicine/illness_state/research_introduce/