レチノイン酸シグナルに注目した内分泌かく乱現象の解析

• 研究課題/領域番号: 17K20049
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 環境解析評価およびその関連分野
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 高田 達之 立命館大学, 薬学部, 教授 (90206756)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 内分泌かく乱 / レチノイン酸シグナル / BPA / NP / iPS / ゼブラフィッシュ / レチノイン酸 / 化学物質 / 頭部形成 / 神経形成 / 頭蓋軟骨 / iPSC / トランスクリプトーム / ヒトiPS細胞 / 頭蓋軟骨形成 / トランスクリプトーム解析 / 発現解析 / iPS細胞 / ゼブラフィッシュ 胚 / 細胞分化 / 形態形成 / in situ hybridizaion / 幹細胞分化 / 琵琶湖固有種 / ホンモロコ / in vitro精子分化 / 魚類

研究成果の概要

多数の研究成果にも関わらず内分泌かく乱現象と化学物質との関連性に関してはいまだに統一した説明がなされていない。研究代表者がこれまでに得た実験結果をもとに、内分泌かく乱現象にはレチノイン酸(RA)シグナルが関連しているとの作業仮説を立て、マウスES細胞、ヒトiPS細胞、ゼブラフィッシュ胚を用いてその可能性を検証した。その結果、全ての実験系において、RA存在下でビスフェノールA(BPA）などの化学物質を添加するとRA応答遺伝子の発現を変動させることが明らかとなった。本研究により化学物質によるRAシグナルのかく乱が生体への異常をもたらすことが定量的に示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内分泌かく乱現象が生じる原因とそのメカニズムは長年の研究にも関わらず統合的に説明されていなかった。一方で、プラスチック製品や化学物質の増加が近年急増する多様な疾病の原因とされてきた。しかし再現性の高い統一された実験系や実験的根拠はこれまでになかった。本研究ではヒトiPS細胞とゼブラフィッシュ胚を用いて化学物質が生物の基本的な機能に重要な働きを持つレチノイン酸シグナルに影響することを明らかにした。すなわち内分泌かく乱現象にレチノイン酸シグナルが関与することを実験的に示した。さらにヒトiPS細胞が化学物質が生体に与える影響を推定する良いモデルとなりうることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of TEKTIN1-expressing multiciliated cells during spontaneous differentiation of non-human primate embryonic stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishie T., Ohta Y., Shirai E., Higaki S., Shimozawa N., Narita K., Kawaguchi K., Tanaka H., Mori C., Tanaka T., Hirabayashi M., Suemori H., Kurisaki A., Tooyama I., Asano S., Takeda S., Takada T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 7 ページ: 516
  • DOI: 10.1111/gtc.13031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonyophenol reduced the number of haploids in in vitro spermatogenesis of the endangered cyprinid Gnathopogon caerulescens (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishie T., Komaru. A., Shiroguchi S., Yamaizumi T., Ono Y., Motomochi A., Tooyama I., Fujioka Y., Sakai N., Higaki S., Takada T.
  • 雑誌名: Toxicology in Vitro 巻: 89 ページ: 105565-105565
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2023.105565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration in peritoneal cells with the chemokine CX3CL1 reverses age-associated impairment of recognition memory (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei,Y., Amagase,Y., Iida,K.,Sagawa,T., Goto,A.,Kambayashi,R., Izumi-N,H., Matsumoto,A., Kawai,S., Sugiyama,A., Takada T., Hirasawa A.
  • 雑誌名: GeroScience 巻: 44 号: 4 ページ: 2305-2318
  • DOI: 10.1007/s11357-022-00579-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global DNA Methylation in Cord Blood as a Biomarker for Prenatal Lead and Antimony Exposures (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, Y., Iwai-Shimada, M., Nakai K., Tatsuma, N., Mori, Y, Aoki, A, Kojima, N., Takada, T., Satoh, H., and Jinno, H.,
  • 雑誌名: Toxics 巻: 10 号: 4 ページ: 157-157
  • DOI: 10.3390/toxics10040157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germ cell-specific expression of Venus by Tol2-mediated transgenesis in endangered endemic cyprinid Honmoroko (Gnathopogon caerulescens) (2021)
  • 著者名/発表者名: Higaki S.*, Nishie T.*, Todo T., Teshima R., Kusumi K., Mitsumori R., Tooyama I., Fujioka Y., Kawasaki T., Sakai N., Takada T.
  • 雑誌名: J. Fish Biol 巻: 99 号: 4 ページ: 1341-1347
  • DOI: 10.1111/jfb.14840
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis revealed bisphenol A and nonylphenol affect reproduction (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Ono Y.,Hikihara N., Yoshida A.,Yamada H.,Higaki S., Nishie T., Tooyama I., Iida K., Hirasawa A., Takada T.
  • 雑誌名: Reprod. Toxicol. 巻: 88 ページ: 39-47
  • DOI: 10.1016/j.reprotox.2019.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful vitrification of whole juvenile testis in the critically endangered cyprinid honmoroko (Gnathopogon caerulescens) (2017)
  • 著者名/発表者名: Higaki S., Kuwata N., Tanaka K., Tooyama I., Fujioka Y., Sakai N., Takada T.
  • 雑誌名: Zygote 巻: 25 号: 5 ページ: 652-661
  • DOI: 10.1017/s0967199417000430
  • NAID: 130005492059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryopreservation of male and female gonial cells by vitrification in the critically endangered cyprinid honmoroko Gnathopogon caerulescens (2017)
  • 著者名/発表者名: Higaki S., Todo T., Teshima R., Tooyama I., Fujioka Y., Sakai N., Takada T.
  • 雑誌名: Fish Physiol. Biochem 巻: 44 号: 2 ページ: 503-513
  • DOI: 10.1007/s10695-017-0449-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of the nonylphenol on 'in vitro' spermatogenesis of the critically endangered cyprinid Gnathopogon caerulescens (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishie T., Komaru A., Shiroguchi S., Yamaizumi T., Ono Y., Tooyama I., Fujioka Y., Sakai N., Higaki S., Takada T.
  • 学会等名: 30th CECE & 9th ISFE Joint Conference of the European Society for Comparative Endocrinology and of the International Society for Fish Endocrinology
  • 国際学会
• [学会発表] ビスフェノールAがゼブラフィッシュの脳形成に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西江友美、吉村一輝、中本茉那、寺口夏樹、大森駿一、日比正彦、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 環境化学物質３学会合同大会、第25回環境ホルモン学会2022 6月15日 富山国際会議場
• [学会発表] 環境化学物質がゼブラフィッシュの形態形成に及ぼす影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西江友美、吉村一輝、中本茉那、寺口夏樹、大森駿一、日比正彦、平澤明、高田達之西江友美、寺口夏樹、大森駿一、日比正彦、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 93回日本動物学会
• [学会発表] ゼブラフィッシュの発生における化学物質の複合影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西江友美、寺口夏樹、大森駿一、日比正彦、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 第8回ゼブラフィッシュ・メダカ創薬研究会
• [学会発表] 環境化学物質がゼブラフィッシュ発生時のレチノイン酸シグナルに与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西江友美、中本茉那、寺口夏樹、田中大雅、大森駿一、楠見憲一郎、日比正彦、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 第92回日本動物学会
• [学会発表] ビスフェノールAがゼブラフィッシュ発生時のレチノイン酸シグナルに及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西江友美、吉村一輝、中本茉那、楠見憲一郎、加藤杏佳、舛友美緒、日比正彦、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 第91回日本動物学会
• [学会発表] 琵琶湖固有魚ホンモロコ (Gnathopogon caerulescence) における免疫寛容 (rag2 変異) 個体の作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 楠見憲一郎、佐川知優、藤本奈緒子、金森光紀、酒井優大、河﨑敏広、酒井則良、西江友美、高田達之
  • 学会等名: 第91回日本動物学会
• [学会発表] GPR120 KO, TGマウスからのiPS細胞の作製とその脂肪細胞への分化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐川知優、西江友美, 飯田桂子、竹井義則、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部会
• [学会発表] ゲノム編集による琵琶湖固有魚の免疫寛容個体作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 楠見憲一郎、佐川知優、藤本奈緒子、金森光紀、酒井優大、河﨑敏広、酒井則良、西江友美、高田達之
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部会
• [学会発表] Seasonal analysis of gonadal transcriptome in endemic cyprinid Honmoroko (Gnathopogon caerulescens) (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada T., Higaki S., Kawahara R., Kobayashi H., Kohno T., Sakai N., Hirasawa A.
  • 学会等名: 52nd Annual Conference, Society for the Study of Reproduction
  • 国際学会
• [学会発表] 琵琶湖固有魚種ホンモロコ(Gnathopogon caerulescens)の生殖細胞培養とin vitro配偶子形成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田達之、檜垣彰吾、西江友美、明平佳子、楠見憲一郎、佐川知優、藤岡康弘、酒井則良、平澤明
  • 学会等名: 日本動物学会第90回大阪大会
• [学会発表] 琵琶湖固有魚種ホンモロコ(Gnathopogon caerulescens)生殖巣のトランスクリプトーム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田達之、檜垣彰吾、佐川知優、川原玲香、小林久人、河野友宏、平澤明
  • 学会等名: 生物資源ゲノム解析拠点 研究報告会
• [学会発表] 幹細胞分化における内分泌かく乱物質の影響とそのGene Ontology解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中智章、小野友梨子、引原直樹、吉田絢菜、山田羽純、森知香、河原秀明、佐川知優、飯田桂子、平澤明、高田達之
  • 学会等名: 日本内分泌撹乱化学物質学会
• [学会発表] In vitro differentiation of fertile sperm from cryopreserved spermatogonia of the endangered endemic cyprinid honmoroko (Gnathopogon caerulescens) (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada T., Shimada M., Kawamoto K., Todo T., KawasakiT., Tooyama I., Fujioka Y., Sakai N., Higaki S.
  • 学会等名: the Society for the Study of Reproduction
  • 国際学会
• [学会発表] In vitro production of fertile sperm from cryopreserved spermatogonia of the endangered endemic cyprinid honmoroko (Gnathopogon caerulescens) (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada T., Shimada M., Kawamoto K., Todo T., KawasakiT., Tooyama I., Fujioka Y., Sakai N., Higaki S.
  • 学会等名: World Congress of Reproductive Biology
  • 国際学会
• [学会発表] in vitro精子分化系を用いた化学物質の影響解析（琵琶湖固有魚種の利用） (2017)
  • 著者名/発表者名: 高田 達之
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部会
  • 招待講演
• [備考] 立命館大学薬学部細胞工学研究室
  • URL: https://www.ritsumei.ac.jp/~ttakada/%e7%b4%b0%e8%83%9e%e5%b7%a5%e5%ad%a6%e7%a0%94%e7%a9%b6%e5%ae%a4%e3%83%9b%e3%83%bc%e3%83%a0%e3%83%9a%e3%83%bc%e3%82%b8/Home.html
• [備考] 立命館大学細胞工学研究室
  • URL: http://www.ritsumei.ac.jp/~ttakada/%E7%B4%B0%E8%83%9E%E5%B7%A5%E5%AD%A6%E7%A0%94%E7%A9%B6%E5%AE%A4%E3%83%9B%E3%83%BC%E3%83%A0%E3%83%9A%E3%83%BC%E3%82%B8/Home.html
• [備考] 立命館大学研究者学術データベース
  • URL: https://research-db.ritsumei.ac.jp/rithp/k03/resid/S000553
• [備考] 立命館大学薬学部細胞工学研究室
  • URL: http://www.ritsumei.ac.jp/pharmacy/takada/top.html
• [産業財産権] 紐状構造物の製造方法 (2022)
  • 発明者名: 高田達之
  • 権利者名: 立命館大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 取得年月日: 2022